B-Муковисцидоз. Мутации гена и их проявления

Муковисцидоз- это генетическое заболевание, с аутосомно-рецисивным способом передачи. Известно, что причиной муковисцидоза являются множественные изменения определенного гена, в результате которых происходит нарушение функционирования белка трансмембронного регулятора муковисцидоза (CFTR) или отмечается его полное отсутствие. Наиболее часто встречаемая мутация гена муковисцидоза была названа дельта F508. В настоящее время известно, что кроме этой мутации гена CFTR найдено более 1500 других мутаций. Но эти варианты мутаций встречаются значительно реже. CFTR ген муковисцидоза у человека локализуется на длинном плече 7-ой хромосомы в позиции q31.2

Муковисцидоз, как генетическое заболевание характеризуется широтой различных вариаций клинической картины, которая напрямую зависит от характера мутаций в гене. Выявлены виды мутации при муковисцидозе, которые приводят к тяжелым формам и мутации, при которых более легкое течение заболевания. Встречаются и такие случаи, при которых у больных одинаковые мутации, но совершенно разное течение.

В зависимости от проявления функциональных изменений выделяют классы мутации гена:

1 класс мутации, которые блокируют процесс синтеза белка (G542X, W1282X, R553X, 2143delT, 1677delTA);
2 класс мутации, которые вызывают задержку созревания белка (del F508, del I 507, N1303 K, S541 I,S549 R);
3 класс мутации, которые вызывают нарушение регуляции функций белка, который достигает апикальной мембраны, но не активируется (G551 D, G1224 E, S1255 P);
4 класс мутации, которые приводят к снижению проводимости ионов хлора (R117 H, R334 W, R347 P);
5 класс, характеризуется снижением синтеза белка трансмембранного регулятора при его нормальной функции (A455 E, 3849+10kbC-T, IVS8(5T0).

Принято считать, что с 1по 3 классы мутации относятся к тяжелым, которые имеют определенную выраженную клиническую картину болезни муковисцидоз. Ген с мутации 4–5 классов относят к легким, при которых клинические проявления нечетки, с минимальными нарушениями функций поджелудочной железы.

Учитывая клиническую картину проявлений мутации в гене объединяют в четыре группы:

к первой относят мутации, приводящие к развитию муковисцидоза;
ко второй относят мутации, приводящие к развитию связанных с CFTR нарушений;
к третьей относят мутации, которые протекают без выявленных клинических проявлений;
к четвертому относят мутации, которые имеют неясные и недоказанные клинические проявления.

При наличии клинических проявлений назначают генетический анализ на муковисцидоз. CFTR ген насчитывает около 1500 различных мутаций. Вариации этих мутаций встречаются в разных популяциях с разной частотой. В некоторых случаях мутации в гене могут никак не проявляться. В связи с дороговизной генетический анализ муковисцидоз мутация в гене CFTR проводится только на 30 мутаций. Во внимание берутся мутации, встречающиеся в Восточной Европе и на территории РФ. Особенно важно это исследование для семейных пар, в которых один из членов семьи болен или является носителем мутации муковисцидоза. В результате генетического исследования возможны такие результаты, где будет указано:

N (норма) / N (норма) - мутация не выявлена;
N / M (мутации) - присутствует мутация от одного из родителей, скрытое носительство;
M (мутация) / M (мутация) - определена мутация по обоим родителям, диагноз подтвержден.

Преимущественным методом исследования на муковисцидоз - ДНК диагностика. Этот метод позволяет провести диагностику не только в тех тканях, в которых имеется соответствующий ген, но и в любых клетках всего организма, где можно выделить ДНК. Выделяют два вида данной диагностики: прямой и непрямой. Каждый из методов имеет свои преимущества и недостатки. В первом варианте преимуществом является то, что точность диагностики составит 100% . Анализ всех членов семьи не является необходимым. Определение мутации в определенном гене дает возможность совершенно точно подтвердить диагноз наследственного характера и определить генотип всех членов семьи. Недостаток этого метода в том, что необходимо знание конкретное размещение мутации гена в геноме, его структуры и спектр мутаций. При непрямой диагностике преимущество в том, что для выявления мутации нет необходимости в знаниях о его структуре. Для проведения анализа необходимо знать только о его размещении. Недостаток в том, что метод не имеет 100% точности. Поэтому используют в основном сразу два этих метода для получения более точного и конкретного результата.

При заболевании муковисцидоз хромосома несущая мутацию находится в 7-ой паре хромосом, что бесспорно опровергает возможность передачи этой патологии по половым принадлежностям, так как половая принадлежность определяется 23-й парой хромосом. И как стало известно при заболевании муковисцидоз, кариотип человека совершенно не меняется. Количество хромосом в геноме человека может измениться только в том случае, если присутствуют еще сопутствующие мутации.

В заключении можно сказать о том, что муковисцидоз генетика мутации 1-3 классов свойственно вызывает более серьезные нарушения функции, чем мутации 4-5 классов. Больные с двумя мутациями, относящимися к одному классу с 1 по 3, имеет выраженное нарушение функций поджелудочной железы. У таких людей часто встречается сахарный диабет муковисцидоза, более раннее проявление нарушений в бронхо-легочной системе. К последствиям мутации 4-5 классов можно отнести поражение бронхо-легочной функций в менее тяжелой форме, панкреатическая недостаточность может быть и вовсе в норме. Во время изучения генетических аспектов болезни было обнаружено, что выраженность иммунного ответа и различное протекание болезни зависит от ряда генов - модификаторов.

При наличии каких либо признаков, характеризующих муковисцидоз необходимо обратится в медико-генетический центр для обследования и определения диагноза.

Таблица услуг

Название услуги	Цена
Акция! Первичная консультация репродуктолога и УЗИ	0 руб.
Первичная консультация репродуктолога, к.м.н. Осиной Е.А.	10 000 руб.
Консультация генетика по скайпу или телефону	2 500 руб.
Повторная консультация генетика	2 500 руб.
Первичная консультация генетика (Консультация генетика - выявление риска рождения ребенка с наследственными заболеваниями)	3 500 руб.
Консультация генетика перед ПГД	3 300 руб.
Тест Vistara (Natera)	78 000 руб.
Тест Vistara совместно с Panorama базовой (Natera)	95 550 руб.
Тест Vistara совместно с Panorama расширенной (Natera)	107 250 руб.
Неинвазивное пренатальное исследование плода на наличие анеуплодий (PANORAMA)	33 900 руб.
Неинвазивное пренатальное исследование плода на наличие анеуплоидий + панель микроделеций (PANORAMA)	47 500 руб.
Цитогенетическое исследование материала абортуса (24 хромосомы, aGGH)	15 000 руб.
Тест ANORA цитогенетический анализ абортуса (Natera)	53 200 руб.
Пренатальный комплекс 10-13 нед. (свободная b-субъединица хорионического гонадотропина человека (свободный b-ХГЧ, free b-hCG)	2 100 руб.
Пренатальный комплекс 14-20 нед. (Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ, бета-ХГЧ, б-ХГЧ, Human Chorionic gonadotropin, HCG)	2 400 руб.
Панель Horizon 4 (Natera)	27 300 руб.
Панель Horizon 27 (Natera)	31 200 руб.
Панель Horizon 106 (Natera)	42 900 руб.
Панель Horizon 274 (Natera)	50 700 руб.
Предварительный этап ПГТ для носителей моногенных мутаций (кровь с ЭДТА)	112 500 руб.
ПГТ моногенные заболевания (до 8 эмбрионов)	187 000 руб.
ПГТ на 24 хромосомы при проведении ПГТ моногенного заболевания (1 эмбрион)	20 000 руб.
Преимплантационное генетическое тестирование на 24 хромосомы (1 эмбрион) бесплатная консультация генетика по результатам ПГТ	23 000 руб.
Преимплантационная генетическая экспресс диагностика на 24 хромосомы (1 эмбрион)	48 000 руб.
Преимплантационное генетическое тестирование на 24 хромосомы - за каждый дополнительный эмбрион, начиная с 3-го	20 000 руб.
Преимплантационное генетическое тестирование 24 хромосомы + транслокация (до 2 эмбрионов)	72 000 руб.
Преимплантационное генетическое тестирование 24 хромосомы + транслокация (за каждый дополнительный эмбрион, начиная с 3)	35 000 руб.
Преимплантационное генетическое тестирование эмбрионов, остановившихся в развитии	60 000 руб.
Подготовка эмбрионов для повторного генетического исследования	10 780 руб.

Данный анализ предназначен для выявления мутаций, связанных с одним из наиболее частых моногенных заболеваний - муковисцидозом. Исследование мутаций гена CFTR может иметь диагностическое значение (у больных с клиническими проявлениями заболевания), а также прогностическое значение с целью выявления носительства неблагоприятных мутаций у здоровых лиц, вступающих в брак и/или планирующих деторождение. Кроме того, исследование на наличие мутаций в гене CFTR проводят при мужском бесплодии (отсутствие или непроходимость семявыносящих путей).

ГЕН ВХОДИТ В СОСТАВ ИССЛЕДОВАНИЙ:

VIP-Профили

101 ГПМ Полное генетическое обследование для мужчин
102 ГПМ Полное генетическое обследование супружеской пары (мужчина)
102 ГПЖ Полное генетическое обследование супружеской пары (женщина)
103 ГПМ Полное генетическое обследование ребёнка (мальчик)
103 ГПЖ Полное генетическое обследование ребёнка (девочка)

Здоровый образ жизни
Онкологические заболевания и нарушение детоксикации ксенобиотиков

Онкологические заболевания
Наследственные моногенные заболевания и состояния

Выделяют несколько клинических форм муковисцидоза. Лёгочная форма характеризуется преимущественным поражением бронхолёгочной системы в виде упорного, нередко приступообразного, кашля с трудно отделяемой вязкой мокротой, нарастающей одышкой при отсутствии признаков пневмонии. Впоследствии развиваются обструктивный, затем гнойный бронхит, рецидивирующие пневмонии, эмфизема лёгких, ателектазы, бронхоэктазы, сопровождающиеся дыхательной недостаточностью. Кишечная форма - проявляется плохой прибавкой массы тела при хорошем уходе и нормальном, а чаще повышенном аппетите, вздутием и увеличением размеров живота, снижением мышечного тонуса и тургора тканей. Учащается стул, развивается полифекалия (большой объём каловых масс) с резко зловонным, блестящим, светло-серым калом; иногда нерасщеплённый жир вытекает из заднего прохода в виде маслянистой жидкости, оставляющей на пеленках жирные пятна. У некоторых больных отмечается склонность к запорам, при этом кал светлый, жирный и либо остается жидким и зловонным, либо становится оформленным, плотным, иногда напоминающим «овечий». Дети могут отставать в росте, у большинства больных отмечаются боли в животе, в ряде случаев наблюдается выпадение прямой кишки. Сохранённый в начале болезни аппетит по мере её развития снижается. Следствием длительного нарушения процессов пищеварения становятся тяжелая дистрофия, полигиповитаминоз, обменные расстройства.

Изменения печени при муковисцидозе характеризуются застоем желчи и механической желтухой, чаще проявляющихся в периоде новорождённости. Через месяцы или годы развивается портальная гипертензия (повышения давления в системе полой вены) с увеличением селезёнки и иногда с явлениями асцита (скопление жидкости в брюшной полости). У детей с муковисцидозом повышается риск развития желчнокаменной болезни.

Мутации CFTR гена являются наиболее частой причиной мужского бесплодия, связанного с врожденным двух- или односторонним нарушением проходимости или отсутствием семявыносящих протоков. Отсутствие семявыносящих протоков наблюдается у 2% бесплодных мужчин и 6% страдающих обструктивной азооспермией. В настоящее время известно, что частота носительства для отдельных мутаций муковисцидоза у бесплодных мужчин значительно выше (12%), чем частота носительства тех же мутаций в обычной популяции (3%). Отличительными особенностями спермограмм мужчин, имеющих различные мягкие мутации гена муковисцидоза, являются олигоастенотератозооспермия, изолированная олигозооспермия, азооспермия неясного генеза, сниженный объём семенной плазмы, отсутствие или низкая концентрация фруктозы, патологическая вязкость эякулята. Также с нарушением фертильности у мужчин связывают вариант 5Т полиморфизма ТТ в 8-м интроне гена CFTR.

Прогноз при муковисцидозе серьёзный и зависит от формы и тяжести течения заболевания, возраста, в котором появились первые симптомы, ранней диагностики и целенаправленного лечения. Средняя продолжительность жизни - 25 лет. Некоторые больные с муковисцидозом живут более 50-60 лет. Большинство больных погибает от дыхательной недостаточности (95%). Вследствие врождённой облитерации семенных протоков практически все мужчины, страдающие муковисцидозом, стерильны. У женщин, страдающих муковисцидозом, происходит образование густого спермицидного шеечного секрета, что уменьшает вероятность оплодотворения.

Профилактика муковисцидоза заключается в проведении медико-генетического консультирования семей, где имеются больные муковисцидозом. Для постановки клинического диагноза муковисцидоза используют определение электролитов в потовой жидкости после стимуляции альдостероном (содержание солей повышено).

Ген CFTR кодирует аминокислотную последовательность молекулы трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), относящегося к семейству так называемых ABC транспортеров (от ATP-binding cassette). Белок CFTR представляет собой цАМФ-активируемый Cl- канал клеточной мембраны, который обеспечивает транспорт хлора и других ионов. Ген CFTR экспрессируется в различных тканях (почки, поджелудочная железа, кишечник, сердце, семявыносящие протоки, легкие, протоки потовых желез и др.). За счет CFTR обеспечивается процесс секреции различных жидких продуктов. Мутации в гене CFTR приводят к нарушению процесса секреции, вследствие чего секреты желез становятся вязкими, и их выделение затрудняется. В результате развиваются воспалительные процессы в различных органах - легких, поджелудочной железе и др., приводя к формированию характерной для муковисцидоза клиники.

Основные мутации в гене CFTR - del21kb, delF508, delI507, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, G542X, W1282X, N1303K, L138ins, R334W, 3849+10kbC>T обусловливают примерно 75% генетических дефектов, приводящих к муковисцидозу. Из этих мутаций наиболее частой является делеция del F508. Частота ее в России составляет около 55%. Всего же в гене CFTR описано свыше 700 мутаций, большинство из которых являются очень редкими. Тип наследования муковисцидоза - аутосомно-рецессивный. При диагностике генетических причин мужского бесплодия в гене CFTR также определяется количество ТТ-повторов в 8-м интроне (ТТ-полиморфизм). В норме количество ТТ-повторов равно 7 (вариант 7Т) или 9 (вариант 9Т).

Материал для исследования: цельная кровь (2 - 3 мл), взятая с ЭДТА.
Метод определения: ПЦР и рестрикционный анализ.

Литература:

Геномика - медицине. Научное издание / Под ред.академика РАМН В.И.Иванова и академика РАН Л.Л.Киселева.- М.: Академкнига, 2005.- 392 с.
База OMIM *219700

Другие органы желудочно-кишечного тракта также подвергаются патологическим изменениям, но в меньшей степени. В некоторых случаях могут появиться поражения печени, желчного пузыря, а также слюнных желез.

Симптомы муковисцидоза

В зависимости от: возраста, начала проявления первых симптомов, и продолжительности течения заболевания, клинические симптомы муковисцидова варьируют в широких пределах. Но, в подавляющем числе случаев, симптоматика заболевания определяется поражением бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта. Бывает так, что изолированно поражается бронхолегочная система, либо желудочно-кишечный тракт.

Симптомы муковисцидоза при поражении бронхов и легких

Характерным является постепенное начало заболевания, симптомы которого со временем нарастают, и заболевание принимает хроническую затяжную форму. При рождении у ребенка еще не развиты, в полной мере рефлексы чихания и кашля . Поэтому мокрота в большом количестве накапливается в верхних дыхательных путях и бронхах.

Несмотря на это, заболевание начинает впервые давать о себе знать лишь после первого полугодия жизни. Данный факт объясняется тем, что кормящие матери, начиная с шестого месяца жизни ребенка, переводят его на смешанное кормление, и количество материнского молока уменьшается в объеме.

Молоко матери содержит в своем составе много полезных питательных веществ, в том числе с ним передаются иммунные клетки, защищающие ребенка от воздействия патогенных бактерий. Недостаток женского молока немедленным образом отражается на иммунном статусе младенца. В совокупности с тем, что застой вязкой мокроты непременно ведет к инфицированию слизистой оболочки трахей и бронхов, нетрудно догадаться, почему именно начиная с полугодовалого возраста, впервые начинают проявляться симптомы поражения бронхов и легких.

Итак, первыми симптомами поражения бронхов являются:

Кашель с выделением скудной тягучей мокроты. Характерным для кашля является его постоянность. Кашель изнуряет ребенка, нарушает сон, общее состояние. При кашле изменяется цвет кожи, розовый оттенок сменяется на цианотичный (синюшный), появляется одышка.
Температура может быть в пределах нормы, или слегка увеличена.
Симптомы острой интоксикации отсутствуют.

Недостаток кислорода во вдыхаемом воздухе ведет к тому, что задерживается общее физическое развитие:

Ребенок слабо набирает в весе. В норме, в год, при массе тела примерно около 10.5 кг., дети, болеющие муковисцидозом, значительно недобирают в необходимых килограммах.
Вялость, бледность и апатичность являются характерными признаками задержки развития.

При присоединении инфекции и распространении патологического процесса глубже в легочную ткань, развиваются тяжелые пневмонии с рядом характерных симптомов в виде:

Повышения температуры тела 38-39 градусов
Сильный кашель, с выделением густой гнойной мокроты.
Одышка , усиливающаяся при кашле.
Тяжелыми симптомами интоксикации организма, такими как головная боль, тошнота , рвота , нарушение сознания, головокружение и другие.

Периодические обострения пневмоний, постепенно разрушают легочную ткань и ведут к осложнениям в виде таких заболеваний как: бронхоэктатическая болезнь легких, эмфизема. Если у больного кончики пальцев изменяют свою форму и становятся в виде барабанных пальцев, а ногти округляются в виде часовых стекол, то это обозначает что присутствует хроническое заболевание легких.

Другими характерными симптомами являются:

Форма грудной клетки становится бочкообразной.
Кожа сухая, теряет свою упругость и эластичность.
Волосы теряют блеск, становятся ломкими, выпадают.
Постоянная одышка, усиливающаяся при нагрузке.
Цианотичный цвет лица (синюшный) и всех кожных покровов. Объясняется недостатком притока кислорода к тканям.

Сердечнососудистая недостаточность при муковисцидозе

Хронические заболевания легких, разрушающие каркас бронхов, нарушающие газообмен и приток кислорода к тканям, неизбежно ведут к осложнениям со стороны сердечнососудистой системы. Сердце не может протолкнуть кровь через патологически измененные легкие. Постепенно сердечная мышца компенсаторно увеличивается, но до определенного предела, выше которого наступает сердечная недостаточность. При этом газообмен, и без того нарушенный, еще больше ослабевает. В крови накапливается углекислый газ, и очень мало кислорода, необходимого для нормальной работы всех органов и систем.

Симптомы сердечно сосудистой недостаточности зависят от компенсаторных возможностей организма, тяжести течения основного заболевания и каждого больного в отдельности. Основные симптомы определяются нарастающей гипоксией (недостатком кислорода в крови).

Среди них, основными являются:

Одышка в покое, которая нарастает по мере увеличения физической нагрузки.
Цианоз кожных покровов сначала кончиков пальцев, кончика носа шей, губ – что называется акроцианозом. При прогрессировании болезни, синюшность нарастает по всему телу.
Сердце начинает учащенно биться, чтобы как то компенсировать недостаточное кровообращение. Такое явление называется тахикардией.
Больные муковисцидозом значительно отстают в физическом развитии, недобирают в весе и росте.
Появляются отеки на нижних конечностях, преимущественно в вечернее время.

Симптомы муковисцидоза при поражении желудочно-кишечного тракта

При поражении экзокринных желез поджелудочной железы возникают симптомы хронического панкреатита .
Панкреатит – это острое или хроническое воспаление поджелудочной железы, отличительной особенностью которого являются выраженные нарушения со стороны пищеварения. При остром панкреатите ферменты поджелудочной железы активируются внутри протоков желез, разрушая их и выходя в кровь.

При хронической форме заболевания железы наружной секреции при муковисцидозе рано претерпевают патологическим изменениям, и замещаются соединительной тканью. Ферментов поджелудочной железы в данном случае не хватает. Этим и определяется клиническая картина заболевания.

Основные симптомы при хроническом панкреатите:

Вздутие живота (метеоризм) . Недостаточное пищеварение приводит к повышенному газообразованию.
Чувство тяжести и дискомфорта в животе.
Боли опоясывающего характера, особенно после обильного приема жирной, жареной пищи.
Частые поносы (диарея). Не хватает поджелудочного фермента – липазы, которая перерабатывает жир. В толстом кишечнике накапливается много жиров, которые притягивают в просвет кишечника воду. В результате стул становится жидким, зловонным, а также имеет характерный блеск (стеаторея).

Хронический панкреатит в сочетании с желудочно-кишечными расстройствами приводит к нарушению всасывания питательных элементов, витаминов и минералов из принимаемой пищи. Дети при муковисцидозе слабо развиты, задерживается не только физическое, но и общее развитие. Ослабевает иммунная система, больной еще больше подвержен восприятию инфекции.

Печень и желчевыводящие пути страдают в меньшей степени. Выраженные симптомы поражения печени и желчного пузыря появляются намного позже по сравнению с другими проявлениями болезни. Обычно в поздних стадиях болезни можно выявить увеличение печени, некоторую желтушность кожных покровов , связанную с застоем желчи.

Расстройства функции мочеполовых органов проявляется в задержке полового развития. Преимущественно у мальчиков, в подростковом возрасте, отмечается полная стерильность. У девочек также снижается возможность зачатия ребенка.

Муковисцидоз неизбежно ведет к трагическим последствиям. Совокупность нарастающих симптомов ведет к инвалидизации больного, неспособностью в самостоятельном уходе. Постоянные обострения со стороны бронхолегочной, сердечнососудистой систем изматывают больного, создают стрессовые ситуации, накаляют и без того напряженную обстановку. Надлежащий уход, соблюдение всех гигиенических правил, профилактическое лечение в стационаре, и другие необходимые мероприятия – продлевают жизнь больного. По разным источникам больные муковисцидозом живут приблизительно до 20-30 лет.

Диагностика муковисцидоза

Диагностика муковисцидоза складывается из нескольких этапов. Идеальным является генетическое исследование будущих матерей и предполагаемых отцов. Если в генетическом коде обнаруживают какие-либо патологические изменения, то о них необходимо немедленно сообщить будущим родителям, провести с ними консультацию об ожидаемом возможном риске и последствиях, связанных с ним.

На современном этапе медицинской практики не всегда есть возможность проделывать дорогостоящие генетические исследования. Поэтому главной задачей врачей педиатров является раннее выявление симптомов, наводящих на мысль о возможном присутствии такого заболевания как муковисцидоз. Именно ранняя диагностика позволит предупредить осложнения заболевания, а также принять профилактические мероприятия, направленные на улучшение жизненных условий ребенка.
Современный диагноз муковисцидоза основывается, в первую очередь, на симптомах хронического воспалительного процесса в бронхах и легких. А при поражении желудочно-кишечного тракта – его соответствующих симптомах.

Лабораторная диагностика

В 1959 году был разработан специальный потовый тест, который не утратил актуальности и по сегодняшний день. В основе этого лабораторного анализа лежит подсчет количества ионов хлора в поте больного, после предварительного введения в организм лекарственного средства под названием пилокарпин. При введении пилокарпина усиливается выделение слизи слюнными, слезными железами, а также пота кожными потовыми железами.

Диагностическим критерием, который подтверждает диагноз, является повышенное содержание хлоридов в поте больного. Содержание хлора у таких больных превышает 60 ммоль/л. Тест проводится повторно троекратно, с определенным интервалом времени. Обязательным критерием является наличие соответствующей симптоматики поражения бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта.

У новорожденных отсутствие первичного стула (мекония), или длительные поносы, является подозрительным в отношении муковисцидоза.

Дополнительные лабораторные анализы, выявляющие характерные патологические изменения в работе органов и систем.

Общий анализ крови показывает уменьшение количества эритроцитов и гемоглобина . Данное состояние называют анемией . Норма эритроцитов – 3.5-5.5 млн. норма гемоглобина 120-150 г/л.
Анализ кала – копрограмма. Поражение желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы сопровождается повышенным содержанием жира в каловых массах (стеаторея), непереваренных пищевых волокон.
Анализ мокроты. Мокрота чаще всего инфицирована какими-либо патогенными микроорганизмами. Помимо них в мокроте обнаруживают огромное количество иммунных клеток (нейтрофилы , макрофаги, лейкоциты). При исследовании мокроты устанавливают чувствительность бактерий, содержащихся в ней, на антибиотики .

Антропометрические данные

Антропометрическое исследование включает в себя измерение веса, роста, окружностей головы, грудной клетки, и все это по возрастам. Есть специальные таблицы разработанные врачами педиатрами, для облегчения ответа на вопрос – развивается ли ребенок нормально в зависимости от его возраста?

Рентгенография грудной клетки

Из инструментальных методов исследования чаще всего прибегают к обычной рентгенографии грудной клетки .
Нет четкой рентгенографической картины при муковисцидозе. Все зависит от распространенности патологического процесса в легких и бронхах, наличия обострений, и других осложнений, связанных с хроническим инфекционным процессом.

Ультразвуковое исследование

Проводят при значительных поражениях сердечной мышцы, печени и желчного пузыря. А также с профилактической целью, для предупреждения появления осложнений.

Лечение и профилактика появления муковисцидоза

Лечение муковисцидоза это длительное и очень трудное мероприятие. Основная направленность сил врачей состоит в том, чтобы не дать возможность быстрому прогрессированию болезни. Другими словами лечение муковисцидоза является исключительно симптоматическим. Кроме того в периоды ремиссии нельзя исключать влияние факторов риска, способствующих развитию болезни. Только активное лечение острых состояний пациента вместе с профилактикой на протяжении всей жизни смогут продлить жизнь ребенка насколько это возможно.
Для лечения муковисцидоза необходимо выполнять несколько основных действий.

Периодически очищать бронхи от густой слизи.
Не допускать размножения и распространения по бронхам болезнетворных бактерий.
Постоянно поддерживать иммунитет на высоком уровне, путем соблюдения режима питания и употребления продуктов богатыми всеми полезными питательными веществами.
Борьба со стрессом , возникающим вследствие постоянного изнурительного состояния и на фоне приема лечебных и профилактических процедур.

Современные методики лечения предусматривают несколько общих принципов: лечебные процедуры во время приступов обострения болезни, и в период временного затишья. Тем не менее, лекарственные средства и методы лечения, применяемые в периоде ремиссии, также применяются и при обострениях.

При острых и хронических воспалительных процессах применяются:

Антибиотики широкого спектра действия. Это обозначает, что целенаправленное действие осуществляется в отношении большого спектра микроорганизмов. Антибиотики принимают внутрь в виде таблеток, внутримышечно или внутривенно, в зависимости от состояния больного. Количество принимаемого лекарственного средства и режим дозирования назначает лечащий врач. К числу самых распространенных антибиотиков, применяемых при муковисцидозе, относят: кларитромицин, цефтриаксон, цефамандол.

Глюкокортикостероиды. Это группа препаратов гормонального происхождения. Глюкокортикостероиды хорошо зарекомендовали себя при острых воспалительно-инфекционных процессах в организме. Самым распространенным и широко используемым глюкокортикостероидом считается преднизолон. Применение гормональных препаратов ограничено, поскольку они вызывают массу побочных эффектов, таких как остеопороз, образование язв желудка и двенадцатиперстной кишки, электролитные нарушения в организме и многие другие. Тем не менее, при отсутствии эффекта от препаратов других групп, применяют глюкокортикостероиды.

Назначают преднизолон в самых тяжелых случаях, при закупорке дыхательных путей, для снятия спазма гладкой мускулатуры бронхов, увеличения их просвета и уменьшения силы воспалительных реакций. По усмотрению лечащего врача прием производят кратковременными курсами в течение недели, либо большими дозами за 1-2 дня (пульс терапия).

Кислородотерапия. Проводится как при острых состояниях, так и длительно в течение всей жизни ребенка. Для назначения кислородотерапии руководствуются показателями насыщаемости кислородом кровью. С этой целью проделывают пульсоксиметрию. На кончик пальца руки накладывают специальную прищепку, которая соединяется с прибором – пульсоксиметром. В течение минуты данные считываются с одного из пальцев руки и выводятся на табло монитора. Данные пульсоксиметрии считаются в процентах. Насыщаемость кислорода в крови в норме равна не менее 96%. При муковисцидозе эти цифры намного занижаются, поэтому возникает необходимость в применении ингаляций кислорода.

Физиотерапия совместно с ингаляциями. В качестве физиотерапии применяют прогревания области грудной клетки. При этом расширяются легочные кровеносные сосуды и бронхи. Улучшается воздушная проводимость и обмен газами в легких. Совместно с применением ингаляционных лекарственных средств усиливается очищение легочной ткани и бронхов от застоявшейся в них вязкой слизи.

К ингаляционным лекарственным средствам относят:

5% раствор ацетилцистеина – расщепляет крепкие связи слизи и гнойной мокроты, тем самым способствуя быстрому отделению секрета.
Физиологический раствор натрия хлорида (0.9%) также помогает разжижать густую мокроту.
Кромогликат натрия. Препарат совместно с ингаляторными глюкокортикоидами (флутиказон, беклометазон), уменьшает силу воспалительной реакции в бронхах, а также обладает противоаллергенной активностью, расширяет воздухоносные пути.

Корректировка нарушений пищеварения. Проводится с целью улучшить усвояемость съеденной пищи, путем сбалансированного питания с добавлением в рацион высококалорийных продуктов (сметана, сыр, мясные продукты, яйца). Для улучшения переработки и усвоения принимаемой пищи таким пациентам дают дополнительно ферментные препараты (креон, панзинорм, фестал и другие).
Детям до года, находящимся на искусственном вскармливании разработаны специальные пищевые добавки типа: «Dietta Plus» «Dietta Extra» - производства Финляндии, «Portagen» - производства США, и «Humana Heilnahrung» - изготовление Германии.
При нарушениях работы печени принимают препараты, улучшающие ее обмен, защищающие от разрушительного действия токсинов и других вредных веществ нарушенного обмена. К таким препаратам относится: гептрал (адеметионин), эссенциале , фосфоглив. При патологических изменениях желчного пузыря и нарушении оттока желчи, назначают урсодезоксихолевую кислоту.
Лечение хронических очагов инфекции проводится в обязательном порядке. Детей, в профилактических целях, осматривают врачи отоларингологи на наличие возможного присутствия ринитов , гайморитов , ангин , аденоидов , и других инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей.
К наиболее важным профилактическим мероприятиям относится дородовая диагностика беременных женщин и плода на наличие дефектов в гене муковисцидоза. С этой целью осуществляют специальные ДНК-тесты при помощи полимеразной цепной реакции.

Тщательный уход за ребенком, предотвращение влияния вредных факторов окружающей среды, хорошее питание, умеренная физическая нагрузка и соблюдение гигиены – укрепят иммунитет ребенка и продлят его жизнь в более комфортных условиях, насколько это возможно.

Каков прогноз при муковисцидозе?

На современном этапе развития медицины люди с муковисцидозом могут прожить долгую и полноценную жизнь при условии своевременного, адекватного и постоянного лечения. Различного рода осложнения, возникающие при несоблюдении предписаний врача или в результате прерывании процесса лечения, могут стать причиной прогрессирования заболевания и развития необратимых изменений в различных органах и системах, что обычно и приводит к смерти больных.

Муковисцидоз характеризуется выработкой во всех железах организма густой и вязкой слизи, которая забивает выводные протоки желез и скапливается в пораженных органах, приводя к нарушению их функции.

Легочная система. Вязкая слизь закупоривает просвет бронхов, препятствуя нормальному газообмену. Нарушается защитная функция слизи, заключающаяся в обезвреживании и удалении частиц пыли и патогенных микроорганизмов, проникающих в легкие из окружающей среды. Это приводит к развитию инфекционных осложнений – пневмонии (воспалению легких ) , бронхиту (воспалению бронхов ), бронхоэктатической болезни (патологическому расширению бронхов, сопровождающемуся разрушением нормальной легочной ткани ) и хронической дыхательной недостаточности . На конечном этапе заболевания снижается количество функциональных альвеол (анатомических образований, непосредственно обеспечивающих обмен газов между кровью и воздухом ) и повышается кровяное давление в легочных сосудах (развивается легочная гипертензия ).
Поджелудочная железа. В норме в ней образуются пищеварительные ферменты . После выделения в кишечник они активируются и участвуют в переработке пищи. При муковисцидозе вязкий секрет застревает в протоках железы, в результате чего активация ферментов происходит в самом органе. В результате разрушения поджелудочной железы образуются кисты (полости, заполненные омертвевшей тканью органа ). Характерный для данного состояния воспалительный процесс приводит к разрастанию соединительной (рубцовой ) ткани, которая замещает нормальные клетки железы. В конечном итоге отмечается недостаточность не только ферментной, но и гормональной функции органа (в норме в поджелудочной железе образуются инсулин, глюкагон и другие гормоны ).
Печень. Застой желчи и развитие воспалительных процессов приводит к разрастанию соединительной ткани в печени. Гепатоциты (нормальные клетки печени ) разрушаются, в результате чего снижается функциональная активность органа. На конечном этапе развивается цирроз печени, что часто является причиной смерти пациентов.
Кишечник. В норме кишечные железы выделяют большое количество слизи. При муковисцидозе происходит закупорка выводных протоков данных желез, что приводит к повреждению слизистой оболочки кишечника и нарушению всасывания пищевых продуктов. Кроме того, скопление густой слизи может нарушать проходимость каловых масс по кишечнику, в результате чего может развиться кишечная непроходимость .
Сердце. Сердце при муковисцидозе поражается вторично из-за патологии легких. Из-за повышения давления в легочных сосудах значительно увеличивается нагрузка на сердечную мышцу, которой необходимо сокращаться с большей силой. Компенсаторные реакции (увеличение сердечной мышцы в размерах ) со временем оказываются неэффективными, в результате чего может развиться сердечная недостаточность , характеризующаяся неспособностью сердца перекачивать кровь в организме.
Половая система. Большинство мужчин с муковисцидозом страдают бесплодием . Это связано либо с врожденным отсутствием, либо с закупоркой слизью семенного канатика (содержащего сосуды и нервы яичка, а также семявыносящий проток ). У женщин отмечается повышенная вязкость слизи, выделяемой железами шейки матки . Это затрудняет прохождение сперматозоидов (мужских половых клеток ) через канал шейки матки, в связи с чем забеременеть таким женщинам сложнее.

Описанные выше изменения в различных органах могут стать причиной нарушения физического развития больного ребенка. В то же время следует отметить, что умственные способности детей с муковисцидозом не нарушаются. При проведении адекватной поддерживающей терапии они могут посещать школу, достигать успехов в различных видах научной деятельности и жить полноценной жизнью в течение многих лет.

Какими могут быть осложнения муковисцидоза?

Осложнения муковисцидоза обычно возникают в результате неправильно проводимого или часто прерываемого лечения, что приводит к ухудшению общего состояния больного и нарушению функционирования жизненно-важных органов и систем.

Муковисцидоз характеризуется нарушением процесса образования слизи во всех железах организма. Образующаяся при этом слизь содержит мало воды, является слишком вязкой и густой и не может нормально выделяться. В результате образуются слизистые пробки, которые закупоривают просвет выводных протоков желез (слизь скапливается в ткани железы и повреждает ее ). Нарушение секреции слизи приводит к поражению всего органа, в котором располагаются слизеобразующие железы, что и обуславливает клиническое течение заболевания.

При муковисцидозе поражается:

Легочная система. Вязкая слизь закупоривает просветы бронхов, нарушая процесс дыхания и снижая защитные свойства легких.
Сердечно-сосудистая система. Нарушение функций сердца обусловлено органическим поражением легких.
Пищеварительная система. Нарушается выделение пищеварительных ферментов поджелудочной железы, а также происходит поражение кишечника и печени.
Половая система. У женщин с муковисцидозом отмечается повышенная вязкость шеечной слизи, что препятствует проникновению сперматозоидов (мужских половых клеток ) в полость матки и препятствует процессу оплодотворения. Для большинства больных мужчин характерна азооспермия (отсутствие сперматозоидов в эякуляте ).

Поражение легочной системы может осложниться:

Пневмонией (воспалением легких ). Застой слизи в бронхиальном дереве создает благоприятные условия для роста и размножения патогенных микроорганизмов (синегнойной палочки, пневмококков и других ). Прогрессирование воспалительного процесса сопровождается нарушением газообмена и миграцией большого количества защитных клеток (лейкоцитов ) в легочную ткань, что без соответствующего лечения может привести к необратимым изменениям в легких.
Бронхитом. Данным термином обозначается воспаление стенок бронхов. Бронхит обычно носит бактериальную природу, характеризуется длительным, хроническим течением и устойчивостью к проводимому лечению. В результате развития воспалительного процесса слизистая оболочка бронхов разрушается, что также способствует развитию инфекционных осложнений и еще больше усугубляет течение заболевания.
Бронхоэктатической болезнью. Бронхоэктазом называется патологическое расширение мелких и средних бронхов, возникающее в результате повреждения их стенок. При муковисцидозе данному процессу также способствует закупорка бронхов слизью. Слизь скапливается в образовавшихся полостях (что также способствует развитию инфекции ) и выделяется во время кашля в больших количествах, иногда с прожилками крови. На конечном этапе изменения в бронхах приобретают необратимый характер, в результате чего может нарушаться внешнее дыхание, появляется одышка (чувство нехватки воздуха ), часто возникают пневмонии.
Ателектазами. Данным термином обозначается спадение одной или нескольких долей легкого. В нормальных условиях даже при самом глубоком выдохе в альвеолах (особых анатомических структурах, в которых и происходит газообмен ) всегда остается небольшое количество воздуха, что препятствует их спадению и слипанию. При перекрытии просвета бронха слизистой пробкой воздух, находящийся в альвеолах дальше места закупорки, постепенно рассасывается, в результате чего альвеолы спадаются.
Пневмотораксом. Пневмоторакс характеризуется проникновением воздуха в плевральную полость в результате нарушения ее целостности. Плевральная полость представляет собой герметичное пространство, образуемое двумя листами серозной оболочки легких – внутренним, прилегающим непосредственно к легочной ткани и наружным, прикрепленным к внутренней поверхности грудной клетки. Во время вдоха грудная клетка расширяется и в плевральной полости создается отрицательное давление, в результате чего воздух из атмосферы переходит в легкие. Причиной пневмоторакса при муковисцидозе может быть разрыв бронхоэктаза, поражение плевры гнилостным инфекционным процессом и так далее. Скапливающийся в плевральной полости воздух сдавливает пораженное легкое извне, в результате чего оно может полностью выключаться из акта дыхания. Данное состояние часто представляет опасность для жизни пациента и требует срочного врачебного вмешательства.
Пневмосклерозом. Данным термином обозначается разрастание фиброзной (рубцовой ) ткани в легких. Причиной этого обычно являются частые пневмонии и бронхиты. Разрастающаяся фиброзная ткань вытесняет функциональную ткань легких, что характеризуется постепенным ухудшением процесса газообмена, нарастанием одышки и развитием дыхательной недостаточности.
Дыхательной недостаточностью. Является конечным проявлением различных патологических процессов и характеризуется неспособностью легких обеспечивать адекватное поступление кислорода в кровь, а также удаление углекислого газа (побочного продукта клеточного дыхания ) из организма. Обычно данное осложнение развивается при неправильном или непостоянном лечении муковисцидоза и характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом – более половины пациентов с тяжелыми формами дыхательной недостаточности умирает в течение первого года после постановки диагноза.

Поражение сердечно-сосудистой системы может привести к развитию:

«Легочного» сердца. Данным термином обозначается патологическое изменение правых отделов сердца, которые в норме перекачивают кровь из вен организма в легкие. Изменения в сосудах легких обусловлены нарушением доставки кислорода к их стенкам, что связано с закупоркой отдельных бронхов, ателектазами и воспалительными процессами (пневмониями, бронхитами ). Результатом этого является фиброз стенок сосудов и утолщение их мышечной оболочки. Сосуды становятся менее эластичными, вследствие чего сердцу необходимо прилагать больше усилий для наполнения их кровью. На начальном этапе это приводит к гипертрофии миокарда (увеличению сердечной мышцы в объеме ), однако при прогрессировании заболевания данная компенсаторная реакция оказывается неэффективной и развивается сердечная (правожелудочковая ) недостаточность. Так как сердце не способно перекачивать кровь в легкие, она скапливается в венах, что приводит к развитию отеков (в результате повышения венозного кровяного давления и выхода жидкой части крови из сосудистого русла ) и нарушению общего состояния больного (что обусловлено недостатком кислорода в организме ).
Сердечной недостаточности. Увеличение сердечной мышцы в объеме значительно нарушает ее кровоснабжение. Этому также способствует нарушение газообмена, развивающееся при различных осложнениях со стороны дыхательной системы. Результатом данных процессов является изменение структуры мышечных клеток сердца, их истончение, разрастание рубцовой ткани в сердечной мышце (фиброз ). Конечным этапом данных изменений является развитие сердечной недостаточности, являющейся частой причиной смерти больных муковисцидозом.

Поражение пищеварительной системы может осложниться:

Разрушением поджелудочной железы. В норме клетки поджелудочной железы вырабатывают пищеварительные ферменты, которые выделяются в кишечник. Прим муковисцидозе данный процесс нарушен из-за закупорки выводных протоков органа, в результате чего ферменты скапливаются в железе, активируются и начинают разрушать (переваривать ) железу изнутри. Результатом этого является некроз (гибель клеток органа ) и образование кист (полостей, заполненных некротическими массами ). Подобные изменения обычно выявляются сразу после рождения либо в первые месяцы жизни ребенка с муковисцидозом.
Сахарным диабетом. Определенные клетки поджелудочной железы вырабатывают гормон инсулин , обеспечивающий нормальное поглощение глюкозы клетками организма. При некрозе и образовании кист происходит разрушение этих клеток, в результате чего снижается количество вырабатываемого инсулина и развивается сахарный диабет .
Кишечной непроходимостью. Нарушение прохождения каловых масс по кишечнику обусловлено плохой переработкой пищи (что связано с недостаточностью пищеварительных ферментов ), а также выделением густой и вязкой слизи кишечными железами. Данное состояние особенно опасно у новорожденных и детей грудного возраста.
Циррозом печени. Патологические изменения в печени обусловлены застоем желчи (проток, по которому желчь поступает из печени в кишечник проходит через поджелудочную железу ), что приводит к развитию воспалительного процесса и разрастанию соединительной ткани (фиброзу ). Конечным этапом описанных изменений является цирроз печени, характеризующийся необратимым замещением печеночных клеток рубцовой тканью и нарушением всех функций органа.
Отставанием в физическом развитии. Без адекватного лечения дети с муковисцидозом значительно отстают в физическом развитии. Это обусловлено недостаточным количеством кислорода в крови, снижением всасывания питательных веществ в кишечнике, частыми инфекционными заболеваниями и нарушением защитных функций организма (из-за поражения печени ).

Существует ли пренатальная диагностика муковисцидоза?

Пренатальная (до рождения ребенка ) диагностика муковисцидоза позволяет подтвердить или исключить наличие данного заболевания у плода. Муковисцидоз у плода может быть выявлен на ранних сроках беременности , что позволяет поднять вопрос о ее прерывании.

Муковисцидоз является генетическим заболеванием, которое ребенок наследует от больных родителей. Передается данное заболевание по аутосомно-рецессивному признаку, то есть, чтобы ребенок родился больным, он должен унаследовать дефектные гены от обоих родителей. Если такая вероятность существует (если оба родителя больны муковисцидозом, если в семье уже рождались дети с данным заболеванием и так далее ), возникает необходимость в пренатальной диагностике.

Пренатальная диагностика муковисцидоза включает:

биохимическое исследование амниотической жидкости.

Полимеразная цепная реакция
ПЦР – современный метод исследования, позволяющий точно определить, имеется ли дефектный ген у плода (при муковисцидозе он располагается на 7 хромосоме ). Материалом для исследования может послужить любая ткань или жидкость, содержащая ДНК (дезоксирибонуклеиновую кислоту – основу генетического аппарата человека ).

Источником ДНК плода может быть:

Биоптат (кусочек ткани ) хориона. Хорион представляет собой плодную оболочку, обеспечивающую развитие эмбриона. Удаление небольшого его участка практически не наносит плоду никакого вреда. К данному методу прибегают на ранних сроках беременности (с 9 по 14 неделю ).
Амниотическая жидкость. Жидкость, окружающая плод во время всего периода внутриутробного развития содержит определенное количество плодных клеток. К забору амниотической жидкости (амниоцентезу ) прибегают на более поздних сроках беременности (с 16 по 21 неделю ).
Кровь плода. Данный метод применяется после 21 недели беременности. Под контролем ультразвукового аппарата в сосуд пуповины вводится специальная игла, после чего производится забор 3 – 5 мл крови.

Биохимическое исследование амниотической жидкости
Начиная с 17 – 18 недели беременности из желудочно-кишечного тракта плода в амниотическую жидкость выделяются определенные ферменты, образующиеся в его организме (аминопептидазы, кишечная форма щелочной фосфатазы и другие ). При муковисцидозе их концентрация значительно ниже нормы, так как слизистые пробки закупоривают просвет кишечника, препятствуя выделению его содержимого в амниотическую жидкость.

Заразен ли муковисцидоз?

Муковисцидоз не заразен, поскольку относится к числу генетических заболеваний. Лишь инфекционные заболевания могут передаваться от одного человека другому тем или иным путем, поскольку существует определенный агент, вызывающий болезнь. В случае с муковисцидозом такого агента не существует.

Данное заболевание развивается из-за дефекта в гене, кодирующем синтез специального белка – муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости. Данный ген располагается на длинном плече седьмой хромосомы. Существует порядка тысячи различных вариантов его мутации, которые приводят к тому или иному варианту развития заболевания, а также к различной выраженности его симптомов.

Дефект данного белка снижает проникающую способность специальных трансмембранных клеточных насосов для ионов хлора. Таким образом, ионы хлора концентрируются в клетке желез внешней секреции. Вслед за ионами хлора, которые носят отрицательный заряд, устремляются ионы натрия с положительным зарядом с целью сохранения нейтрального заряда внутри клетки. Вслед за ионами натрия в клетку проникает вода. Таким образом, вода концентрируется внутри клеток желез внешней секреции. Область вокруг клеток становится обезвоженной, что и приводит к сгущению секрета данных желез.

Как указывалось выше, данное заболевание передается исключительно генетически. Передача от одного человека другому возможна лишь вертикально, то есть от родителей детям. Важно отметить тот факт, что не во всех 100 процентах дети заболевают муковисцидозом, если один из родителей был болен.

Передача данного заболевания является аутосомно-рецессивной, то есть, для того чтобы появилась хотя бы минимальная вероятность рождения больного ребенка, оба родителя должны быть носителями данного дефектного гена. В этом случае вероятность составляет 25%. Вероятность того, что ребенок будет здоровым носителем заболевания составляет 50%, а вероятность того, что ребенок будет здоров и ген болезни ему не передастся – 25%.

Можно было бы подсчитать вероятности рождения больных, здоровых носителей и просто здоровых детей у пар, в которых один или оба партнера больны муковисцидозом, однако это практически бессмысленно. В данном случае природа позаботилась о том, чтобы болезнь не распространялась. Теоретически женщина с муковисцидозом может забеременеть, точно так же как и мужчина с данным заболеванием может зачать , однако практическая вероятность этого ничтожно мала.

Эффективна ли пересадка легких при муковисцидозе?

Пересадка (трансплантация ) легкого при муковисцидозе может улучшить состояние больного только в том случае, если поражения других органов и систем не приобрели необратимый характер. В противном случае операция будет бессмысленной, так как устранит лишь один из аспектов заболевания.

При муковисцидозе происходит образование густой, вязкой слизи во всех железах организма. Первым и основным проявлением заболевания является поражение легких, что связано с образованием слизистых пробок в бронхах, нарушением дыхания, развитием инфекционных и дистрофических изменений них. При отсутствии лечения развивается дыхательная недостаточность, что приводит к поражению других органов и систем - поражается сердце, из-за недостатка кислорода нарушается работа центральной нервной системы, отмечается задержка в физическом развитии. Фиброз и склероз легких (то есть замещение легочной ткани рубцовой ) является необратимым процессом, при котором пересадка легких может стать единственным эффективным лечебным мероприятием.

Принцип метода
При муковисцидозе происходит одновременное двустороннее поражение легочной ткани, поэтому пересаживать рекомендуется оба легких. Кроме того, при пересадке лишь одного легкого инфекционные процессы со второго (больного ) легкого будут распространяться на здоровое, что приведет к его повреждению и повторному возникновению дыхательной недостаточности.

Легкие обычно берут от мертвого донора. Донорское легкое всегда является «чужим» для организма реципиента (того, кому его пересаживают ), поэтому перед операцией, а также в течение всего периода жизни после пересадки пациент должен принимать препараты, угнетающие активность иммунной системы (иначе произойдет реакция отторжения трансплантата ). Кроме того, пересадка легкого не излечит муковисцидоз, а лишь устранит его легочные проявления, поэтому лечение основного заболевания также должно будет проводиться в течение всей оставшейся жизни.

Операция по пересадке легких проводится под общим наркозом и длится от 6 до 12 часов. Во время операции пациент подключен к аппарату искусственного кровообращения, который насыщает кровь кислородом, удаляет углекислый газ и обеспечивает циркуляцию крови в организме.

Пересадка легких может осложниться:

Смертью пациента во время операции.
Отторжением трансплантата – данное осложнение встречается довольно часто, несмотря на тщательный подбор донора, выполнение проб на совместимость и проводимую терапию иммунодепрессантами (препаратами, угнетающими активность иммунной системы ).
Инфекционными заболеваниями – они развиваются в результате угнетения активности иммунной системы.
Побочными эффектами иммунодепрессантов – нарушением обмена веществ в организме, поражением мочеполовой системы, развитием злокачественных опухолей и так далее.

Пересадка легких при муковисцидозе не производится:

при циррозе печени;
при необратимом поражении поджелудочной железы;
при сердечной недостаточности;
больным вирусным гепатитом (С или В );
наркоманам и алкоголикам;
при наличии злокачественных опухолей;
больным СПИДом (синдромом приобретенного иммунодефицита ).

Как передается муковисцидоз?

Муковисцидоз – это генетическое заболевание, которое передается по наследству от больных родителей к детям.

Генетический аппарат человека представлен 23 парами хромосом. Каждая хромосома является компактно упакованной молекулой ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты ), содержащей огромное количество генов. Избирательная активация определенных генов в каждой отдельной клетке обуславливает ее физические и химические свойства, что в конечном итоге определяет функцию тканей, органов и всего организма в целом.

Во время зачатия происходит слияние 23 мужских и 23 женских хромосом, в результате чего образуется полноценная клетка, которая и дает начало развитию эмбриона. Таким образом, при формировании набора генов ребенок наследует генетическую информацию от обоих родителей.

Муковисцидоз характеризуется мутацией всего лишь одного гена, расположенного на 7 хромосоме. В результате данного дефекта эпителиальные клетки, выстилающие выводные протоки желез начинают накапливать большое количество хлора, а вслед за хлором в них переходит натрий и вода. Из-за отсутствия воды образующийся слизистый секрет становится густым и вязким. Он «застревает» в просвете выводных протоков желез различных органов (бронхов, поджелудочной железы и других ), что и обуславливает клинические проявления заболевания.

Наследуется муковисцидоз по аутосомно-рецессивному признаку. Это означает, что ребенок будет больным только в том случае, если унаследует мутантные гены от обоих родителей. В случае наследования только 1 мутантного гена клинических проявлений заболевания не будет, однако ребенок будет являться бессимптомным носителем заболевания, в результате чего сохранится риск рождения больного потомства.

Для выявления дефектного гена и оценки риска рождения больного ребенка провидится молекулярно-генетическое исследование будущих родителей.

В группу повышенного риска входят:

Пары, в которых один или оба супруга больны муковисцидозом.
Люди, родители или ближайшие родственники которых (бабушки и дедушки, родные братья и сестры ) страдали муковисцидозом.
Семейные пары, у которых ранее рождался ребенок с муковисцидозом.

Генетическое исследование родителей может выявить:

Что оба родителя больны. В данном случае вероятность рождения больного ребенка составляет 100%, так как и у отца, и у матери оба гена на 7 паре хромосом являются мутантными.
Что один из родителей болен, а второй здоров. Ребенок у такой пары будет бессимптомным носителем гена муковисцидоза, так как унаследует 1 дефектный ген от одного родителя и 1 нормальный ген от другого.
Что один из родителей болен, а второй является бессимптомным носителем. В данном случае ребенок будет либо больным, либо бессимптомным носителем заболевания.
Что оба родителя являются бессимптомными носителями гена муковисцидоза. Вероятность рождения больного ребенка в данном случае составляет 25%, в то время как вероятность рождения бессимптомного носителя – 50%.

В зависимости от результатов генетического исследования высчитывается вероятность рождения больного ребенка. Если такая вероятность существует, на ранних сроках беременности (с 9 до 16 недели ) рекомендуется провести пренатальную диагностику муковисцидоза (специальной иглой берется небольшая часть плодной оболочки, клетки которой исследуются на наличие генетических мутаций ). В случае выявления заболевания у плода поднимается вопрос о прерывании беременности.

Эффективно ли лечение муковисцидоза народными средствами?

Лечение муковисцидоза народными средствами допустимо и может значительно улучшить состояние пациента, однако необходимо добавить, что оно может применяться лишь в совокупности с традиционным медикаментозным лечением.

Народная медицина является достаточно сильным оружием в борьбе практически с любым заболеванием, если пользоваться ее советами мудро. Муковисцидоз можно лечить только препаратами из природной аптеки лишь в начальной стадии, когда проявления болезни минимальны. В более тяжелых стадиях болезни необходимо вмешательство традиционной медицины с синтетическими и очищенными лекарственными средствами, аналогов которых в природе не существует. В ином случае болезнь выйдет из-под контроля, и пациент может умереть.

При муковисцидозе наиболее наибольшее распространение получили природные муколитики – средства, разжижающие мокроту . Они применяются как внутрь, так и в виде ингаляций.

К группе природных муколитиков относятся:

термопсис;
чабрец;
корень солодки;
корень алтея и другие.

Также можно использовать природные спазмолитики – средства, расслабляющие гладкую мускулатуру. В данном заболевании полезным является расслабление мускулатуры бронхов и усиление их дренажа. Однако следует принимать данные отвары и настои с большой осторожностью, ввиду непостоянства дозы. Перепады дозы препаратов, расширяющих просвет бронхов опасны тем, что ускоряют прогрессирование хронического бронхита и приближают пневмофиброз – замещение легочной ткани на соединительную. Природные спазмолитики применяются внутрь и в виде ингаляций.

К группе природных спазмолитиков относятся:

красавка;
любисток;
ромашка;
календула;
мята;
душица и другие.

Природные антисептики также могут оказать некоторую пользу, однако ожидать от них большого эффекта не стоит. Основной их задачей может стать профилактика инфекций желудочно-кишечного тракта на всем его протяжении. Данные настои и отвары можно применять внутрь и для полоскания ротовой полости.

К группе природных антисептиков относятся:

кора сосны;
гвоздика;
клюква;
брусника;
тимьян;
эвкалипт;
базилик и другие.

Какова классификация муковисцидоза?

Существует несколько форм муковисцидоза, которые определяются в зависимости от преимущественного поражения тех или иных органов. Стоит отметить, что такое разделение весьма условно, так как при данном заболевании в определенной степени поражаются все органы и системы организма.

В зависимости от преобладающих клинических проявлений различают:

легочную форму;
кишечную форму;
смешанную форму;
стертые формы;
мекониальный илеус.

Легочная форма
Встречается у 15 – 20% пациентов и характеризуется преимущественным поражением легких. Заболевание обычно проявляется с первых лет жизни ребенка. Вязкая слизь застревает в бронхах мелкого и среднего размера. Снижение вентиляции легких приводит к уменьшению концентрации кислорода в крови, в результате чего отмечается нарушение работы всех внутренних органов (в первую очередь, центральной нервной системы ). Также нарушается защитная функция легких (в норме со слизью удаляются микрочастицы пыли, вирусы , бактерии и другие токсичные вещества, попадающие в легкие при дыхании ). Возникающие инфекционные осложнения (пневмонии, бронхиты ) приводят к повреждению легочной ткани и развитию фиброза (разрастанию фиброзной, рубцовой ткани в легких ), что еще больше усугубляет дыхательную недостаточность.

Кишечная форма
Как первое проявление муковисцидоза встречается у 10% пациентов. Первые симптомы заболевания проявляются через 6 месяцев после рождения, когда ребенок переходит на искусственное вскармливание (содержащиеся в материнском молоке питательные и защитные вещества временно приостанавливают развитие заболевания ). Поражение поджелудочной железы приводит к недостатку пищеварительных ферментов, в результате чего пища не переваривается, а в кишечнике преобладают гнилостные процессы. Нарушение всасывания питательных веществ приводит к гиповитаминозам, отставанию в физическом развитии, дистрофическим изменениям в различных органах и так далее.

Смешанная форма
Встречается более чем в 70% случаев. Характеризуется одновременным наличием симптомов поражения дыхательной и пищеварительной систем.

Стертые формы
Возникают в результате различных мутаций гена, ответственного за развитие муковисцидоза. Классической клинической картины заболевания в данном случае не наблюдается, а преобладает поражение одного или нескольких органов.

Стертые формы муковисцидоза могут проявляться:

Синуситом – воспалением пазух носа, развивающимся в результате нарушения оттока слизи из них, что создает благоприятные условия для размножения патогенных микроорганизмов.
Повторными бронхитами – также развиваются при нарушении оттока слизи, однако клинические проявления выражены слабо, легочная ткань поражается в меньшей степени и заболевание прогрессирует очень медленно, что затрудняет диагностику.
Мужским бесплодием – развивается в результате недоразвития семенного канатика или нарушения проходимости семявыносящего протока.
Женским бесплодием – наблюдается при повышенной вязкости слизи в канале шейки матки, в результате чего сперматозоиды (мужские половые клетки ) не могут проникнуть в полость матки и оплодотворить яйцеклетку (женскую половую клетку ).
Циррозом печени – как изолированная форма муковисцидоза встречается крайне редко, в связи с чем пациентов долгое время лечат от вирусных гепатитов и других заболеваний, которых на самом деле нет.

Мекониальный илеус
Данным термином обозначается кишечная непроходимость, обусловленная закупоркой конечного отдела подвздошной кишки меконием (первым калом новорожденного ребенка, который представляет собой клетки слущенного эпителия кишечника, амниотическую жидкость, слизь и воду ). Встречается примерно у 10% новорожденных. Через 1 – 2 дня после рождения у ребенка вздувается живот, отмечается рвота желчью, беспокойство, которое впоследствии сменяется вялостью, снижением активности и явлениями общей интоксикации (повышением температуры тела, учащенным сердцебиением, изменениями в общем анализе крови ).

Без срочного лечения может произойти разрыв кишечника и развитие перитонита (воспаления брюшины – серозной оболочки, покрывающей внутренние органы ), что часто заканчивается смертью малыша.

Помогает ли кинезитерапия при муковисцидозе?

Термин "кинезитерапия" включает комплекс процедур и упражнений, которые необходимо выполнять всем больным с муковисцидозом. Данная методика способствует выделению мокроты из бронхиального дерева, что улучшает вентиляцию легких и снижает риск развития множества опасных осложнений.

Кинезитерапия включает:

постуральный дренаж;
вибрационный массаж;
активный цикл дыхания;
положительное давление во время выдоха.

Постуральный дренаж
Суть данного метода заключается в придании телу больного особого положения, при котором отделение слизи от бронхов происходит максимально интенсивно. Перед началом процедуры рекомендуется принять медикаменты, разжижающие мокроту (муколитики ). Через 15 – 20 минут больной должен лечь на кровать таким образом, чтобы голова оказалась несколько ниже грудной клетки. После этого он начинает переворачиваться с одного бока на другой, со спины на живот и так далее. Отделяющаяся при этом мокрота стимулирует кашлевые рецепторы в крупных бронхах и выделяется из легких вместе с кашлем.

Вибрационный массаж
Принцип метода основан на постукивании по грудной клетке больного (руками или с помощью специального аппарата ). Создаваемые вибрации способствуют отделению слизи от бронхов и выделению с кашлем. Вибрационный массаж следует проводить 2 раза в день. Частота постукиваний должна составлять 30 – 60 ударов в минуту. Всего за 1 сеанс рекомендуется проводить 3 – 5 циклов по 1 минуте, между каждым из которых должен делаться двухминутный перерыв.

Активный цикл дыхания
Данное упражнение подразумевает чередование различных техник дыхания, что в комплексе способствует выделению мокроты из бронхов.

Активный цикл дыхания включает:

Контроль дыхания. Дышать нужно спокойно, медленно, не напрягая мышцы живота. Данное упражнение используется в перерывах между другими типами дыхания.
Упражнения для расширения грудной клетки. На данном этапе необходимо сделать максимально глубокий и быстрый вдох, задержать дыхание на 2 – 3 секунды и только после этого выдыхать. Такой прием способствует прохождению воздуха в перекрытые слизью бронхи и приводит к ее отделению и удалению. Выполнять данное упражнение следует 2 – 3 раза, после чего переходить к форсированному выдоху.
Форсированный выдох. Характеризуется резким, максимально полным и быстрым выдохом после глубокого вдоха. Это способствует прохождению слизи в более крупные бронхи, откуда она легче удаляется с кашлем. После 2 – 3 форсированных выдохов рекомендуется в течение 1 – 2 минут выполнять технику «контроля дыхания», после чего можно повторить весь комплекс.

Стоит отметить, что целесообразность и безопасность такого метода может определить только специалист, поэтому перед началом использования описанной техники рекомендуется проконсультироваться с лечащим врачом.

Положительное давление во время выдоха
Данный метод обеспечивает поддержание мелких бронхов в открытом состоянии во время выдоха, что способствует отхождению мокроты и восстановлению просвета бронхов. С этой целью разработаны специальные устройства, представляющие собой дыхательные маски, оснащенные клапанами для повышения давления и манометром (прибором, измеряющим давление ). Применять такие маски рекомендуется 2 – 3 раза в день по 10 – 20 минут за сеанс. Не рекомендуется повышать давление в середине выдоха более чем на 1 – 2 миллиметра ртутного столба, так как это может привести к травмированию легких (особенно у детей ).

Какова продолжительность жизни людей с муковисцидозом?

Продолжительность жизни при муковисцидозе может значительно варьировать в зависимости от формы заболевания и дисциплинированности пациента. Статистически в среднем пациент с данным генетическим заболеванием живет от 20 до 30 лет. Однако были зарегистрированы и отклонения от вышеуказанных цифр как в одну, так и в другую сторону. Минимальная продолжительность жизни новорожденного с тяжелой формой муковисцидоза составляла несколько часов. Максимальная зарегистрированная продолжительность жизни при данной патологии составляла немногим более 40 лет.

Основными клиническими формами муковисцидоза являются:

легочная;
кишечная;
смешанная.

Легочная форма муковисцидоза
Данная форма заболевания характеризуется преимущественным поражением легочной системы. С самого раннего возраста серозные железы бронхов и бронхиол выделяют более густой секрет, чем обычно у здоровых людей. Это приводит к тому, что их просвет существенно сужается, затрудняя циркуляцию воздуха. Помимо того, слизь является прекрасной средой для размножения микробов, вызывающих воспалительные процессы в легочной ткани. Секрет альвеолоцитов (клеток, выстилающих поверхность дыхательных альвеол ) также сгущается, что ухудшает газообмен между атмосферным воздухом и кровью.

По мере взросления такой больной часто переносит пневмонии, которые характеризуются крайне тяжелым течением. Это приводит к замещению слизистой оболочки бронхов и окружающей мышечной ткани на нефункциональную соединительную ткань, что еще сильнее сужает бронхи и усугубляет циркуляцию воздуха в них. По прошествии 5 – 10 лет большая часть легочной ткани превращается в соединительную. Данный процесс носит название пневмофиброза. Параллельно этому затрудняется циркуляция крови через легкие, что вынуждает сердце активнее ее проталкивать. В результате правые отделы сердца гипертрофируются (увеличиваются в размерах ), для того чтобы поддержать достаточную насосную функцию в малом круге кровообращения. Однако всему есть предел, и сердечная мышца также может увеличиваться лишь до определенного предела. За чертой этого предела компенсаторные способности сердечной мышцы иссякают, что проявляется сердечной недостаточностью. Развивающаяся сердечная недостаточность на фоне существующей легочной недостаточности быстро прогрессирует, что значительно ухудшает состояние пациента.

В соответствии с патогенезом болезни разработано несколько стадий течения муковисцидоза. Для них свойственны определенные структурные изменения легких и сердца, которые определяют продолжительность каждой конкретной стадии в месяцах или годах.

Клиническими стадиями легочной формы муковисцидоза являются:

Стадия непостоянных функциональных изменений (длится до 10 лет ). Характеризуется периодическим сухим кашлем, одышкой при выраженных физических нагрузках, свистящими хрипами в легких.
Стадия хронического бронхита (от 2 до 15 лет ). Характеризуется кашлем с мокротой, одышкой при умеренных физических нагрузках, бледностью кожных покровов. Часто рецидивируют инфекционные осложнения (пневмонии, бронхиты и так далее ). Для данной стадии также характерно появление первых признаков отставания в физическом развитии.
Стадия хронического бронхита, ассоциированного с осложнениями (от 3 до 5 лет ). Характеризуется одышкой при малейшей физической нагрузке, бледностью или синюшностью кожи и слизистых оболочек, выраженным отставанием в физическом развитии. Всегда имеются инфекционные осложнения – пневмонии, абсцесс легкого (образование в легочной ткани полости, заполненной гноем ) и так далее.
Стадия тяжелой сердечно-легочной недостаточности (несколько месяцев, реже полгода ). Одышка появляется и в покое, прогрессируют отеки ног и нижней части туловища. Отмечается выраженная слабость , вплоть до неспособности больного к самообслуживанию.

При наиболее благоприятном течении легочная форма муковисцидоза обнаруживается в возрасте старше 5 лет, проходит поочередно все стадии и приводит в итоге к смерти больного в возрасте 30 – 35 лет.

При неблагоприятном течении легочной формы муковисцидоза ребенок рождается сразу со второй или третьей стадией болезни, что оставляет ему в лучшем случае несколько лет жизни. При этом ребенок вынужден постоянно находиться в больнице для поддерживающего лечения.

Кишечная форма муковисцидоза
Данная форма проявляется преимущественным поражением желез внешней секреции желудочно-кишечного тракта. Речь идет о слюнных железах, экзокринной (внешнесекреторной ) части поджелудочной железы и железах кишечника.

Первым признаком кишечной формы муковисцидоза у новорожденного может стать мекониевая непроходимость. Меконием называется первый стул новорожденного, содержащий в основном отшелушенные клетки кишечника и амниотическую жидкость. Иными словами, в норме меконий является относительно мягкими и выделяется без затруднений. У здорового ребенка меконий отходит на первый, реже на второй день жизни. При муковисцидозе меконий не выходит более длительное время, а в тяжелых случаях вызывает непроходимость кишечника со всеми вытекающими осложнениями.

Причиной образования мекониевой пробки является отсутствие или выраженный дефицит трипсина – основного фермента поджелудочной железы. В результате этого, а также из-за образования густого секрета кишечных желез слизь скапливается у илеоцекального клапана – места перехода тонкого кишечника в толстый. По мере накопления слизи она препятствует прохождению пищи и газов в толстый кишечник, вызывая острую кишечную непроходимость, которая без срочного хирургического лечения приводит к смерти ребенка.

В более старшем возрасте кишечная форма муковисцидоза приобретает характерную клиническую картину. В связи с тем, что слюнные железы выделяют густую слюну, затрудняется пережевывание пищи и формирование пищевого комка. Язв желудка у таких больных практически не бывает, поскольку густая слизь, покрывающая его стенку, защищает ее еще более эффективно, чем у здоровых людей. Однако эрозии и язвы двенадцатиперстной кишки встречаются часто, поскольку кишечные железы и поджелудочная железа не выделяют достаточно бикарбонатов, нейтрализующих кислый желудочный сок. В результате он раздражает слизистую двенадцатиперстной кишки настолько сильно, что вызывает ее повреждение.

Секрет поджелудочной железы является чересчур густым и по этой причине выделяется в просвет кишечника медленно. Эта особенность приводит к двум отрицательным моментам. Первым является то, что ферменты поджелудочной железы активируются в ее внутренних протоках, а не в кишечнике (как у здорового человека ). В результате данные ферменты переваривают саму поджелудочную железу изнутри, вызывая хронический рецидивирующий панкреатит, который деформирует протоки еще сильнее, увеличивая вероятность очередного рецидива панкреатита.

Вторым отрицательным моментом является как качественная, так и количественная недостаточность ферментов поджелудочной железы, приводящая к недостаточному перевариванию пищи. Непереваренная пища не способна всосаться в кишечнике и выделяется со стулом практически в неизмененном виде. Организм же страдает, так как с рождения недополучает питательных веществ. Это приводит отставанию в физическом развитии, ослаблению иммунитета (защитной системы организма ) и другим осложнениям.

Такая клиническая форма муковисцидоза наиболее благоприятна для пациента, если она встречается изолированно (без легочных проявлений ). В силу того, что осложнения кишечной формы муковисцидоза менее опасны для жизни и внезапная смерть по их причине является редкостью, длительность жизни таких пациентов вполне может достигать 30 лет и более.

Смешанная форма муковисцидоза
Является наиболее опасной, поскольку совмещает в себе клинику легочной и кишечной форм. Выраженные нарушения работы дыхательной и пищеварительной систем не позволяют организму создать здоровый резерв, в то же время, истощая его. Длительность жизни таких пациентов при хорошем уходе и правильно подобранном лечении редко достигает 20 лет.

В заключение необходимо отметить, что длительность и качество жизни больного муковисцидозом во многом зависит от дисциплинированности самого пациента и заботы его близких. Такие пациенты нуждаются в ежедневных процедурах и лекарственных средствах. Чем тщательнее пациент и его родные будут следить за его состоянием здоровья, тем дольше он будет жить.

Влияет ли муковисцидоз на беременность?

Больным муковисцидозом женщинам забеременеть крайне сложно, но возможно. Тем не менее, во время самой беременности может развиться целый ряд осложнений, представляющих опасность для здоровья и жизни матери, и плода.

В нормальных условиях железы канала шейки матки выделяют слизь. Она довольно густая и вязкая, выполняет защитную функцию и обычно непроницаема для бактерий, вирусов или других микроорганизмов, в том числе для сперматозоидов (мужских половых клеток ). В середине менструального цикла под влиянием гормональных изменений происходит разжижение шеечной слизи, в результате чего сперматозоиды могут проникнуть через нее в полость матки, достичь яйцеклетки и оплодотворить ее, то есть наступит беременность. При муковисцидозе разжижения слизи не происходит. Кроме того, ее вязкость еще больше повышается, что значительно затрудняет процесс оплодотворения.

Беременность при муковисцидозе может стать причиной:

Сахарного диабета. Беременность сама по себе предрасполагает к развитию данного заболевания, что обусловлено перестройкой обмена веществ в женском организме. Так как одним из постоянных проявлений муковисцидоза является поражение поджелудочной железы (клетки которой в норме секретируют гормон инсулин, ответственный за использование глюкозы в организме ), становится понятным, почему сахарный диабет у беременных женщин с муковисцидозом встречается значительно чаще, чем в остальной популяции.
Дыхательной недостаточности. Основным проявлением муковисцидоза является поражение легочной ткани, заключающееся в закупорке бронхов вязкой слизью и частых инфекционных заболеваниях. Результатом длительно прогрессирующих патологических процессов является фиброз легких (то есть замещение нормальной ткани рубцовой, соединительной тканью ), приводящий к значительному уменьшению дыхательной поверхности легких. Сдавливание легких растущим плодом может усугубить течение заболевания, а при наличии распространенного фиброзного процесса привести к развитию дыхательной недостаточности.
Сердечной недостаточности. Поражение сердца при муковисцидозе обусловлено патологией легких. В результате фиброза легочной ткани сердцу приходится увеличиваться в размерах, чтобы проталкивать кровь в легочные сосуды, давление в которых повышено. Во время увеличения массы плода нагрузка на сердце еще больше увеличивается (так как оно вынуждено работать «за двоих» ), а во время родов она возрастает в несколько раз, что может привести к острой сердечной недостаточности и гибели матери и плода. Именно поэтому женщинам с муковисцидозом рекомендуется регулярно наблюдаться у гинеколога на протяжении всего периода беременности, а также отдавать предпочтение искусственному родоразрешению (кесареву сечению ).
Недоразвития плода и выкидыша. Хроническая дыхательная и/или сердечная недостаточность во время беременности приводит к недостаточному снабжению плода кислородом. Кроме того, нарушение всасывания питательных веществ в кишечнике больной матери также отражается на питании растущего эмбриона. Результатом описанных процессов может стать внутриутробная гибель плода и выкидыш , общее недоразвитие плода, аномалии развития различных органов и систем и так далее.

Protein synthesis. Detail showing protein synthesis using messenger RNA created during DNA transcription.

Муковисцидоз – наследственное заболевание, при котором нарушается работа CFTR белка, который отвечает за транспорт ионов хлора в клетках. Заболевание вызвано мутацией в гене, находящемся в 7й хромосоме. Известно около 1000 различных мутаций этого гена, которые приводят к различным изменениям в белке CFTR: к полному его отсутствию, уменьшению количества, изменению структуры и функции, и, соответственно, обуславливают различное течение заболевания. Подробнее о видах мутаций при МВ и их проявлениях расскажем в это статье.

Синтез белка в клетке

Белок – органическая молекула, состоящая из длинной цепочки аминокислотных остатков, и сворачивающаяся определенным образом. Нарушение последовательности аминокислотных остатков в цепочке приводит к неправильному сворачиванию белка и нарушению его функции.

Синтез белка в клетке многоступенчатый сложный процесс, основную роль в котором играет молекула ДНК. Отрезок ДНК, содержащий информацию о структуре одного белка, называют геном. Молекула ДНК содержит несколько сотен генов.

Информация о последовательности аминокислотных остатков в белковой цепочке записана в ДНК в виде определенно сочетающихся нуклеотидов. Каждой аминокислоте белка соответствует участок цепи ДНК из трех рядом стоящих нуклеотидов. Всего в ДНК 4 вида нуклеотидов: пуриновые - аденин (А), гунин (Г) и пиримидиновые - цитозин (Ц) тимин (Т),.

Поскольку ДНК находится в ядре клетки, а синтез белка происходит в цитоплазме, существует посредник, передающий информацию с ДНК на рибосомы. Таким посредником является и-РНК (информационная РНК):

Можно выделить основные этапы синтеза белка:

Первый этап - синтез матричной РНК (мРНК) происходит в ядре, в процессе которого информация, содержащаяся в гене ДНК, переписывается на и-РНК. Этот процесс называется транскрипцией (от лат. «транскриптик» - переписывание).
На втором этапе происходит соединение аминокислот с молекулами т-РНК (транспортной РНК), которые состоят из трех нуклеотидов.
Третий этап - это процесс непосредственного синтеза полипептидных связей, называемый трансляцией. Этап происходит в рибосомах.
На четвертом этапе происходит образование вторичной (спиральной) и третичной (глобулярной) структуры белка, то есть формирование окончательной структуры белка.
ПК белку присоединяются цепочки сахаров, которые важны для правильного функционирования. Белок транспортируется к месту выполнения им своей функции.

Схематично эти этапы показаны на рисунке.

Ниже показана рибосома (зеленая), ползущая по РНК (синяя), и постепенно появляющаяся аминокислотная цепочка (желтая).

Protein synthesis. Computer artwork of protein being synthesized by a ribosome. Ribosomes are protein particles that are found in cell cytoplasm. Each ribosome has a large and a small subunit. Messenger ribonucleic acid (mRNA, purple) passes between the two subunits and provides the instructions for the assembly of a protein (polypeptide) chain (yellow) from amino acids. The mRNA originates in the cell’s nucleus, and is a copy of the information coded in DNA (deoxyribonucleic acid). The process of protein synthesis from mRNA in ribosomes is known as translation. Different sequences of mRNA produce different proteins.

Итак, в ДНК в последовательности нуклеотидов закодирована информация о структуре будущего белка. Поэтому любое изменение (мутация) в гене (участке ДНК) приводит к изменениям в синтезируемом белке.

Какие существуют классы мутация?

Мутации при МВ подразделяют на 6 классов.

Мутации, при которых нарушается синтез мРНК. В результате появляется дефектная, короткая мРНК, и белок CFTR не синтезируется или синтезируется короткий, не полный белок, который не функционирует.

Происходит нарушение формирования вторичной и третичной структуры синтезированного белка и такой белок не достигает мембраны клетки, где должен находиться, а распадается по пути к ней, в цитоплазме. Самая распространенная мутация при муковисцидозе, F508del, относится к этому классу.

В результате мутаций III класса нарушается работа регуляторных доменов CFTR (см подробнее ). На клеточной мембране образуется нормальное количество нефункционального белка CFTR.

IV класс мутаций – уменьшается транспорт хлоридов через ионный канал из за слишком быстрого его закрытия. Однако частично каналы работают, то есть сохраняется остаточная функция белка. Мутации IV и последующих классов относят к более «легким».

Класс V мутации приводят к уменьшению количества нормальной мРНК и нормального белка из за нарушений процесса созревания мРНК.

Класс VI. . Некоторые мутации могут нарушать регуляторное действие, которое CFTR оказывает на другие ионные каналы клетки (например, на натриевый канал).

На рисунке показаны 6 классов мутаций при МВ

Мутации в гене муковисцидоза имеют различия по частоте встречаемости (самая частая мутация – F508del) и по распределению в различных популяциях. Например,W1282X чаще встречается у евреев-ашкенази, 2143delT в Германии, Y122X в Исландии, T338I в Сардинии, а 2183AA>G и R1162X в Северо-восточной Италии. В целом, во всем мире лишь небольшое число мутаций встречаются чаще, чем в 0,1% случаев.

В России наиболее часто встречаются следующие МВ мутации:

Процентный состав мутаций в российской популяции [Петрова Н.В.]

Мутация	Относительная частота встречаемости
F508del	55,9%
CFTRdele2,3(21kb)	6,9%
2143delT	2,0%
W1282X	1,8%
3849+10kbC>T	1,8%
2184insA	1,7%
N1303K G542X	1,5%
91677delTA	1,4%
R334W	0,8%
L138ins 3821delT 394delTT	0,5%
S1196X	0,4%
3944delTG	0,3%
604insA 621+1G>T 2789+5G>A 2183AA>G	0,2%
R347P R1162X 1898-1G>A W1282R 3667insTCAA D572N K598ins 3120+1G>A G480C R668C del ex4-10	0,06%
не идентифицированные	21,2%

Разделение часто встречающихся мутаций по классам


Нарушение синтеза белка	Нарушение процессинга или транспорта	Нарушение регуляции	Снижение проводимости	Снижение уровня нормальных молекул белка или РНК	Изменение свойств регуляции других ионных каналов
G542X	F508del	G551D	R334W	3849+10kbCAT	G551D
W1282X	N1303K	G1244E	R347P	A455E
R553X	I507del	S1255P	R117H	IVS8(5T)
621+1CAT	S549I	D1270N	L206W	1811+1,6kbAAG
2143delT	S549R		, D836Y	2789+5GRA
1677delTA	R1066C		P205S	3272+26GRA
711+1GRT				M1137V
1609delCA				I1139V
R1162X				M1140
1717-8GRA				D1152H
1782delA				D1154G
Q890X
1898+3ARG
CFTRdele19
936delTA
Y122X

Генотип и фенотип

В целом, мутации I-III классов вызывают более серьезные нарушения функции CFTR-белка, чем мутации IV или V классов. У пациентов, у которых обе мутации относятся к I-III классам, наблюдается выраженное поражение поджелудочной железы, нарушение питания, высокая частота встречаемости мекониального илеуса, МЗСД, более раннее и тяжелое проявление нарушений легочной функции, высокий уровень хлоридов пота.

Мутации IV-V классов обычно сопровождаются более легкой формой поражения легких, функция поджелудочной железы достаточная.

При сочетании мутаций IV-V и I-III классов доминирующее влияние на фенотип оказывают мутации IV-V классов. То есть «Мягкие» мутации обладают доминантным эффектом. У пациентов с двумя «мягкими» мутациями частично сохранена функция CFTR белка. В результате сохраняется функция ПЖ, нормальные или пограничные значения хлоридов пота, долго сохраняется легочная функция. Такой вариант МВ часто называют атипичным. При наличии двух «мягких» мутаций может наблюдаться лишь один из признаков МВ: полипы носа, частые синуситы, рецидивирующий панкреатит, цирроз печени, портальная гипертензия, признаки бронхоэктазов, обструктивная азооспермия, мекониальный илеус, астма, задержка роста, аллергический бронхолегочный аспергиллез, диффузный панбронхиолит, псевдо-Баттер синдром. При наличии этих признаков рекомендовано обследование на МВ в специализированном медико-генетическом центре и регулярное наблюдение врачей.

Наиболее четкая взаимосвязь между генотипом и клиническими проявлениями МВ наблюдается только для патологии поджелудочной железы. Для легочной патологии взаимосвязь между генотипом и фенотипом гораздо менее выражена. Обнаружен целый ряд генов – модификаторов иммунного ответа, которые влияют на выраженность поражения легких при МВ. Наличие этих генов, их влияние на формирование иммунного ответа, на восприимчивость к P aerugenosa, а также влияние факторов внешней среды (курение, воздействие аллергенов, правильность назначаемой терапии) объясняет разное протекание МВ у носителей одинаковых мутаций и даже у членов одной семьи.

Генотип и нарушение функции поджелудочной железы

При мутациях I-III классов функция ПЖ нарушена, при мутациях IV-V классов функция ПЖ остается достаточной. Сочетание мутаций I-III и IV-V классов достаточно для сохранения функции ПЖ на компенсированном уровне. Однако с возрастом и в этом случае можно развиваться недостаточность ПЖ, а также рецидивирующий острый и хронический панкреатиты.

Влияние мутаций гена МВ на функцию поджелудочной железы [Петрова Н.В.;G. Castellani et al.]

Достаточная функция поджелудочной железы, «мягкие» мутации

Выраженное поражение поджелудочной железы, «тяжелые» мутации

3272-26A>G
3849+10kbC>T
711+3A>G
A455E
D110H
D1152H
D1270N
D565G
G178R
G576A
K598ins
L138ins
L206W
R117C
R117H
R334W
R347P
R347P
R352Q
R668C
V232D

l507del;
R1162X;
1078delT
1609delCA
1677delTA;
1717-1G>A;
1811+1.6kbA>G
1898+1G>A
1898+5G>T
2143delT
2183AA>G
2184delA;
2184insA;
2751+2T>A
2789+5G>A
2869insG
296+1G>C
3120+1G>A
3659delC
3667insTCAA;
3821delT;
Y122X
3905insT
3944delTG
394delTT;
604insA;
621+1G>T;
711+1G>T
CFTRdele2,3(21kb);
E822X
F508del;
G542X;
G551D;
G85E;
K710X
N1303K;
Q890X
R1066C
R1070Q-S466X
R1158X
R553X;
R560T;
S1196X;
S549N
W122X;
W1282X;
W496X

Генотип МВ и поражение легких

При мутациях I-III классов скорость снижения функции легких выше, чем при мутациях IV-V классов.

Замечено, что больные МВ, гомозиготы по мутации F508del, и гетерозиготные по мутациям F508del и мутациям в регионах гена, кодирующих нуклеотид-связывающие домены (NBF), более чувствительны к инфекции P.aeruginosa. Все МВ больные, гомозиготные по F508del мутации, имеют тяжелые поражения легких.

Кроме того, обнаружено, что у МВ больных, имеющих мягкие мутации и сохранную функцию поджелудочной железы, наблюдается менее тяжелое поражение легких и риск колонизации P.aeruginosa у них ниже, что предполагает взаимосвязь между проявлением нарушений функции поджелудочной железы и функцией легких. Однако по данным других авторов характер поражения легких, в отличие от характера поражения поджелудочной железы, впрямую не зависит от CFTR генотипа.

Другие проявления МВ

При мутациях I-III классов чаще встречаются и более выражены такие проявления муковисидоза, как поражение печени, мекониальный илеус, синдром дистальной интерстициальной обструкции, муковисцидоззависимый сахарный диабет. Однако не доказаны связи между конкретной мутацией и развитием этих осложнений.

Мужское бесплодие. Обструктивная азооспермия наблюдается почти у всех мужчин с МВ и связана с врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков. Фертильные мужчины с МВ обычно являются носителями мутации 3849+10kbC>T.

Специфическая терапия при разных типах мутаций

В настоящее время ведется активный поиск препаратов, которые смогут восстановить нормальный синтез и работу CFTR белка.

Выделяют 3 основных группы веществ

Корректоры – при мутациях II класса помогают белку образовать правильную структуру и попасть в мембрану клетки: 4-фенилбутират/генистин, аналог силденафила-КМ11060, куркумин, VX-809, битазол (корректор 29).
Потенциаторы – восстанавливают работу хлорного канала (мутации III IV классов): генистин; VX-770.
Вещества, способствующие правильному синтезу мРНК (мутации I класса): аминогликозиды, аталурен (PTC124)
Стимуляторы, действующие на альтернативные хлорные каналы: duramycin.

Все исследования находятся на разных стадиях, и только для мутации G551D (VI класс) препарат Kalydeco, разработанный компанией Vertex, в 2012 году получил одобрение FDA и применяется для лечения.

Этой же компанией ведется испытание комбинации Kalydeco и препарата с условным названием V890. Разработчики сообщили о существенном улучшении функции легких при применении этих препаратов у пациентов, гомозиготных по наиболее распространенной мутации F508del (). Ведутся исследования возможности использования куркумина (растительного препарата) в качестве корректора при мутациях II класса.

Для мутаций I класса G542X, Y122X и R553X, при которых синтезируется дефектная мРНК, показано, что при применении аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) наблюдается синтез полноцепочечных мРНК и образование некоторых количеств нормального CFTR белка. Однако применение этих антибиотиков вызывает значительнные побочные эффекты. Ведутся поиски менее токсичных аналогов.

Более успешными являются исследования использования нового вещества аталурена у пациентов с мутациями I класса. Разработка находится на 3 фазе (клинические испытания), и в июне 2012 г PTC Therapeutics (компания-разработчик) объявила о достоверных улучшениях функции легких при применении данного препарата.

Итак, выделены 6 классов мутаций при МВ, с различным механизмом нарушения функции CFTR белка. Понимание причин развития патологического процесса при разных классах мутаций позволяет вести разработки специфических для каждого класса мутаций лекарств.

Прослеживается четкая взаимосвязь генотипа и поражения ПЖ. На тип протекания легочной патологии оказывают значительное влияние гены-регуляторы иммунного ответа, потому очевидной связи между генотипом и нарушением функции легких не обнаружено.

Возможно атипичное протекание МВ с преобладанием лишь одного из симптомов. При наличии даже одного из симптомов МВ важно провести диагностическое обследование для своевременное назначения адекватной терапии, которая позволит предотвратить развитие с возрастом тяжелых поражений органов.

Литература:

Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шерман В.Д.и др. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Методические рекомендации. М., 2011.

Н.И. Капранов, Каширская Н.Ю., Петрова Н.В Муковисцидоз. Достижения и проблемы на современном этапе

J. Hull and A. Thomson Contribution of genetic factors other than CFTR to disease severity in cystic fibrosis

Salvatore F , Scudiero O , Castaldo G . Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: the role of modifier genes.

Ronald L. Gibson , Jane L. Burns and Bonnie W. Ramsey . Pathophysiology and Management of Pulmonary Infections in Cystic Fibrosis

J de Gracia, F Mata, A A ґ lvarez, T Casals, S Gatner, M Vendrell, D de la Rosa, L Guarner,

E Hermosilla. Genotype-phenotype correlation for pulmonary function in cystic fibrosis

. . Isabelle Sermet-Gaudelus , Michel Renouil , Anne Fajac , Laure Bidou et al. In vitro prediction of stop-codon suppression by intravenous gentamicin in patients with cystic fibrosis: a pilot study

Rebecca K Rowntree and Ann Harris The phenotypic consequence of CFTR mutation. Review

Т. Гембицкая, А. Черменский, Е. Бойцова Муковисцидоз сегодня: достижения и проблемы, перспективы этиопатогенетической терапии

Муковисцидоз – тяжелое наследственное заболевание. Оно входит в пятерку самых часто встречаемых генетических патологий. Это неизлечимое заболевание. Продолжительность жизни больных муковисцидозом значительно меньше, чем у здоровых людей. И единственный шанс профилактики этого заболевания сегодня – генетическое обследование обоих будущих родителей. Поговорим о том, как грамотно подойти к планированию беременности, способах диагностики и самом заболевании. Материал был подготовлен при участии экспертов – ведущих врачей -генетиков клиники Next Generation Clinic.

Слева – снимок легких здорового человека, справа – снимок легких больного муковисцидозом

Муковисцидоз: принципы наследования, клиническая картина заболевания

Муковисцидоз, в западных странах более распространенным является название кистозный фиброз, что отражает патологические изменения, которые происходят в поджелудочной железе больных – это тяжелое и часто встречаемое наследственное заболевание. Оно не поддается лечению и единственный способ его избежать, пройти генетическую диагностику еще на стадии планирования беременности.

Чем страшен муковисцидоз?

При этом заболевании нарушается работа экзокринных желез, которые также называются железами внешней секреции. Они отвечают за выработку таких выделений как слизь, пот, пищеварительный сок, слезы и так далее, которые выполняют в организме множество функций, например, способствуют пищеварению, удаляют бактерии из дыхательных путей, контролируют теплообмен.

Это тот алгоритм, который актуален для работы экзокринных желез здорового человека. Однако у больных муковисцидозом их работа нарушена и выделяемая слизь слишком вязкая, что приводит к закупорке экзокринных протоков и создает так называемые слизистые пробки. Как итог – работа органов и целых систем организма нарушается. Чаще всего от этого страдает дыхательная и пищеварительная система человека.

Какова причина сбоя в работе экзокринных желез?

Причина поломки – аномальный ген, который контролирует мембранный транспорт таких веществ как соль и вода, то есть их переход из одной клетки организм в другую. Этот сбой и становится причиной того, что железы производят слизь с недостаточным количеством воды – вязкую. Отсюда, к слову, и название болезни, образованное из двух латинских терминов «слизь» и «вязкое». Так, «муковисцидоз» можно перевести как «вязкая слизь».

Генетическая природа муковисцидоза, история открытия мутаций, встречаемость мутаций

До 20 века ученые и врачи не относили муковисцидоз к самостоятельному заболеванию. Когда это все-таки произошло, еще долгое время его причисляли к детским болезням, потому как без должной лекарственной терапии жизнь больного муковисцидозом обрывалась в раннем возрасте.

Из-за поздней диагностики и непонимания сути заболевания у врачей и

В середине 20 века медики пришли к выводу, что заболевание носит наследственный характер. Понять первопричину удалось в конце 80-х годов, когда был открыт ген трансмембранного регулятора муковисцидоза.

Ген трансмембранного регулятора муковисцидоза, в медицинских кругах принято сокращение CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) - это ген, который кодирует работу белка под тем же названием - трансмембранный регулятор муковисцидоза.

Этот белок формирует в оболочках клетки (мембранах) специальные каналы, которые нужны для того, чтобы частицы ионов хлора, входящих в состав раствора соли, могли переходить из одной клетки в другую. За свою роль в водно-солевом движении этот белок называют белок-канал. За его работу и отвечает ген CFTR. И если в нем возникает мутация, то она вносит коррективы и в работу белка. Таким образом, движение воды и соли из клетки в клетку нарушается. Сильнее всего это сказывается на работе экзокринных желез, вызывая такое заболевание как муковисцидоз.

Что такое мутация гена?

Это значит, что из гена как бы «теряется» или лучше сказать «выпадает» небольшой участок. По этой причине в молекуле белка также нет части необходимого фрагмента. Измененные молекулы не могут достичь мембраны клетки и сформировать канал транспорта ионов хлора.

Впрочем, в зависимости от мутаций и белок может вести себя по-разному. Например, он может достигнуть поверхности клетки, но из-за неправильной работы, так и не создать канал. От того какая именно мутация произошла – зависит протекание муковисцидоза и его симптоматика.

На сегодняшний день число мутаций гена CFTR, обнаруженных учеными, насчитывает почти две тысячи. Среди них 10-12 являются наиболее распространенным. Чаще остальных, согласно статистике, встречается мутация, которую обозначают так - F508del. Она диагностирована более чем у половины россиян, которые болеют или являются носителями муковисцидоза.

При этом носители могут даже не догадываться о наличии аномального гена, вести здоровый образ жизни и даже быть отличными спортсменами. Клинически носительство никак не проявляется и существует в организме человека абсолютно бессимптомно, но несет в себе риск появления на свет ребенка с муковисцидозом. Поэтому крайне важно еще до беременности позаботиться о здоровье своего будущего ребенка и пройти генетическое исследование на носительство муковисцидоза.

Законы наследования кистозного фиброза. Родители - носители мутаций.

Гены – это основная единица наследственности. Они расположены в хромосомах, которые находятся в ядре клеток нашего организма. При этом количество генов в одной хромосоме – тысячи. Хромосомы объединены в пары – всего их у здорового человека 23. Гены, как правило, тоже находятся в паре. При этом они могут быть одинаковыми, а могут отличаться – одна копия быть здоровой, а во второй - мутация.

Во время зачатия ребенку достается половинный набор хромосом от каждого родителя - а это значит, что туда входят по одной хромосоме из каждой пары, а значит и по одному гену из каждой пары генов. Так ребенок появляется на свет со своим индивидуальным парным набором хромосом и генов. Какие гены из родительских пар передадутся – здоровые или с дефектом предугадать невозможно.

Если ребенок получил мутантный ген от обоих родителей, то с вероятностью в 25% ребенок появится на свет со страшным диагнозом «муковисцидоз». Еще больше вероятность – 50%, что ребенок так же, как и его родители станет носителем, а это значит, что «больной» ген и дальше будет передаваться по наследству в этой семей.

Важно, что носители будут не догадываться о страшном недуге, который может поразить их детей. Быть здоровыми, активными, не иметь патологий и внешних проявлений затаившегося мутантного гена.

Из-за того, что у носителей нет никаких проявлений муковисцидоза, многие даже не догадываются о таком «семейном наследии». И заболевание передается из поколения в поколение. Носитель не только не догадывается о наличии мутантного гена, но и не будет знать, что возможно уже передал его своим детям.

Эта цепочка продолжается пока не происходит роковая встреча двух носителей и во время зачатия ребенку, с вероятностью в 25%, передается аномальный ген от обоих родителей. Тогда в семье рождается ребенок больной муковисцидозом.

Поэтому так важно подходить к появлению на свет ребенка со всей ответственностью и пониманием того, что наследственные заболевания, а это на сегодняшний день самые тяжелые недуги с которыми появляются на свет малыши, могут быть генетически запрограммированы даже у людей с виду абсолютно здоровых. И неважно кто это – профессиональные спортсмены, любители экстремальных видов спорта, пропагандисты здорового питания илипросто люди, который заботятся о своем здоровье, для того, чтобы будущие дети получили лучший набор генов.

Муковисцидоз – это заболевание, которое относится к аутосомно-рецессивному типу наследования.

Что это значит?

Это значит, что ген, мутация которого приводит к муковисцидозу, находится не в половых хромосомах, а в аутосомах, а поэтому может быть наследован как мальчиком, так и девочкой.

Схема аутосомно-рецессивного типа наследования, к которому относится муковисцидоз

Клиническая картина заболевания, примеры детей

Муковисцидоз – неизлечимое заболевание. Единственный способ предотвратить передачу наследственного недуга детям – сдать генетический анализ на его носительство. Эта несложная процедура – для анализа потребуется венозная кровь обоих будущих родителей – сможет уберечь будущих детей от тяжелой и страшной болезни. Консультация врача-генетика должна стать обязательным этапом при подготовке к беременности.

С чем приходится бороться детям больным муковисцидозом?

Вся лекарственная терапия направлена на поддержание жизни пациента. При этом муковисцидоз является катализатором и других болезней. Если говорить о наиболее частых клинических проявлениях муковисцидоза, то его делят на три формы:

Легочная (также ее называют респираторной или бронхолегочной) форма муковисцидоза, которая развивается из-за скопления слизи в дыхательной системе. Ребенок часто и тяжело болеет бронхитом, пневмонией и воспалительными заболеваниями носоглотки. Со временем развиваются такие патологии как деформация грудной клетки, эмфизема, а на поздних стадиях заболевания больные могут страдать от дыхательной недостаточности. Во взрослом возрасте может потребоваться пересадка легких.
Кишечная форма, при которой усвоение пищи ухудшается из-за слишком густой слизи. Для расщепления съеденного необходимы ферменты, которые через протоки поджелудочной железы попадают в кишечник. Слишком вязкая слизь закупоривает их, тем самым тормозя движение ферментов. Расщепление, и как следствие, усвоение пищи ухудшается. От слизи страдает и сама поджелудочная железа. Со временем в ней появляются кисты. Отсюда и второе название муковисцидоза – кистозный фиброз. Дети, больные кишечной формой муковисцидоза, отстают от своих сверстников в росте, весе и общем физическом развитии.
Смешанная форма – наиболее распространенная, когда у ребенка наблюдается сочетание как легочных, так и кишечных проблем.

Также муковисцидоз влияет и половую систему, а это значит, что люди больные муковисцидозом имеют проблемы с зачатием.

Девочка из Америки, больная фиброзом легких. Эту фотографию в интернете, сопроводив рассказом о ежедневном мужестве своего ребенка и совместной борьбе с болезнью, разместила её мама

Диагностика заболевания: скрининг новорожденных, генетические исследования

Долгое время единственной возможностью поставить диагноз были потовые пробы. Сегодня все чаще прибегают к генетическим исследованиям. С 2007 года в нашей стране все новорожденные еще в роддоме проходят обязательный неонатальный скрининг на пять наиболее тяжелых наследственных недугов, среди которых и муковисцидоз. Провести исследование можно и во время беременности. Но речь идет лишь о попытке ранней диагностики муковисцидоза, которая, бесспорно, важна, для назначения адекватной терапии, но само заболевание от этого не проходит. Оно наследственное и неизлечимое.

Продолжительность жизни больных муковисцидозом сильно отличается в разных странах. Так, в Америке на сегодняшний день средний показатель – 48 лет. Однако это скорее исключение, чем правило. Этого удалось добиться благодаря титаническим усилиям и слаженной работе врачей, ученых и общественных организацией. С муковисцидозом в России пытаются также активно бороться. Однако этих усилий недостаточно, что подтверждает статистика - в нашей стране больные муковисцидозом живут в среднем на 10-15 лет меньше.

Вот такие памятки можно встретить в американских больницах. В них кратко дана вся важная информация о болезни – симптомы, а также необходимое для больного лечение

Анализ гена: точечные частые мутации, секвенирование

Что же можно сделать сегодня, для того, чтобы ребенок не появился на свет с муковисцидозом?

Единственным реальным способом профилактики муковисцидоза сегодня является генетическое исследование на носительство наследственных заболеваний, которое должны пройти оба будущих родителя еще до зачатия. Только это поможет с максимальной точностью установить возможное носительство и узнать, существует ли у супргуов риск рождения больного ребенка.

Куда обращаться для проведения анализа?

Клиника Next Generation Clinic предлагает своим пациентам по-настоящему уникальное комплексное исследование генов на 21 наследственное заболевание, среди которых и муковисцидоз. Само исследование основано на технологии высокопроизводительного секвенирования – NextGen 21, которое признано во всем мире «новым словом» в молекулярно-генетической диагностики. Эта технология позволяет секвенировать одновременно тысячи молекул ДНК с высокой скоростью и получением большого объема данных. Оно позволяет узнать свой генетический статус и оценить риск рождения тяжелобольных детей с высочайшей точностью. При этом все, что потребуется от будущих родителей лишь сдать венозную кровь.

При этом существует еще один способ диагностики – сдать анализ на точечные частые мутации гена трансмембранного регулятора муковисцидоза. Проверить ген на все существующие мутации, конечно, невозможно. Как вы помните, их около двух тысяч. Но среди них есть те, что встречаются с высокой частотой. И сегодня существует возможность проверить ген на наличие наиболее распространенных аномалий, приводящих к муковисцидозу.

Ответы врача-генетика NGC на самые часто задаваемые вопросы пациентов

Муковисцидоз остается для большинства россиян заболеванием загадочным, а потому вызывающим много вопросов. Ведущие специалисты клиники Next Generation Clinic ответили на те из них, что чаще остальных слышат от своих пациентов.

Можно ли было предотвратить болезнь у ребенка? Что сделать, чтобы следующий ребенок был здоров? Можно ли при установленной мутации сделать так, чтобы ребенок не заболел?

Первое - необходимо прийти на консультацию к врачу-генетику. Второе – пройти назначенные исследования. Третий шаг - по результатам анализов разработать план дальнейших действий совместно с врачом-генетиком. Что могут сделать семейные пары, где оба родителя являются носителями муковисцидоза, а также семьи, где первый ребенок уже родился с этим заболеванием? Прибегнуть к преимплантационной диагностики, которая позволяет отобрать эмбрион со здоровым геном, что предотвратит наследование болезни. Это возможно только при условии применения технологии ЭКО. Еще один вариант – прибегнуть к помощи донора, который не будет являться носителем муковисцидоза.

Зависит ли от мутации, как будет протекать заболевание?

Да. Связь между видом мутации и тем насколько тяжело будет протекать муковисцидоз, безусловно, есть. Есть мутации, при которых воздействие на организм человека более щадящее. И наоборот. Например, если малышу в момент зачатия передались от родителя аномальные гены с одинаковой мутацией, которую врачи классифицируют как «тяжелую», то у ребенка, почти наверняка, будет недостаточность поджелудочной железы. А вот если один из переданных аномальных родительских генов имел мутацию, при которой клиническая картина заболевания протекает более мягко, то недостаточность поджелудочной железы может не развиться.

Однако в каждом отдельном случае болезнь все-таки будет протекать по своему сценарию. На это указывает и тот факт, что у больных с одной и той же мутацией гена ход заболевания может отличаться. Причина тому - генетические особенности каждого пациента и другие негенетические факторы.

Зачем делать тест, если гены все равно не изменишь?

Этот вопрос показывает неправильное отношение к генетической диагностике в целом. Получается так – супруги узнают о том, что в их семье существует тяжелое наследственное заболевание, которое может быть передано будущим детям, только после того как у них рождается больной ребенок. И в наше время это, безусловно, не лучший способ узнавать о генетических рисках. Современные технологии позволяют заранее позаботиться о здоровье будущих детей. И всем тем, кто хочет иметь ребенка желательно пройти исследование на клинически значимые мутации – те, что обрекают на инвалидность, приковывают к постели, не дают жить полной жизнью или становятся причиной ранней смерти. К ним относится и муковисцидоз.

Если проведен скрининг, нужно ли его повторять или делать другие анализы?

Нет. Аномальные гены, несущие ответственность за наследственные заболевания, то с чем человек рождается и с возрастом они не могут появиться или пропасть. Что касается других анализов, все будет зависеть от рекомендаций конкретного специалиста. Однако на сегодняшний день генетические исследования – наиболее точный метод диагностики.

Это те вопросы, которые чаще всего задают пациенты. А это вопросы, на которые сами врачи-генетики считаю важным ответить.

Всем ли нужно проходить исследование на поиск мутаций в гене муковисцидоза?

Желательно. Данное исследование, как впрочем, и исследования на другие тяжелые наследственные недуги, которые имеют рецессивный, то есть спящий принцип наследования сегодня рекомендуется проходить всем семейным парам, планирующим детей.

Если мутантный ген будет обнаружен у обоих родителей – то дальше встает выбор: это может быть преимплантационная диагностика плода с обязательной тогда процедурой ЭКО, пренатальная диагностика (проводящаяся во время беременности) или использование донорских биоматериалов (которые также проходят генетическое исследование на носительство тяжелых моногенных заболеваний, таких как муковисцидоз).

Муковисцидоз – заболевание, которое в нынешних российских условиях, к сожалению, не гарантирует долгой и полноценной жизни пациента. И здесь работает правило – лучше один раз проверить, чем не проверять совсем. Проведение исследования – врачебная рекомендация, но рекомендация настойчивая.

Нужно ли делать ДНК-тест, если в семье не было больных этим заболеванием?

Желательно. Муковисцидоз – рецессивное заболевание, а это значит, что оно проявится только тогда, когда встретятся две копии больного гена – маминого и папиного. До этого момента, аномальный ген может наследоваться, но не проявляться клинически. Более того, в семейном анамнезе может и не быть больных муковисцидозом, а мутация гена будет подарком от далекого предка, который был также носителем.

Не стоит забывать и том, что порой найти следы наследственного заболевания в семье очень трудно. При условии, что и сами врачи еще век назад не выделяли муковисцидоз в самостоятельное заболевание, а первые записи о больных, симптомы которых, как уже сегодня понятно указывали на муковисцидоз, были много раньше.

Сегодня каждый клинически здоровый человек является носителем 10-15 мутаций, даже не подозревая об этом. И в какой момент они могут сойтись (результатом такой встречи становится рождение больного ребенка) предугадать нельзя, единственная возможность профилактики таких недугов как муковисцидоз – это генетические исследования.

Нужно ли родственникам делать ДНК-тест, если установлено носительство у кого-либо из семьи?

Да. Муковисцидоз – наследственное заболевание, а это значит, что велик риск того, что и ближайшие родственники, не подозревая того, могут быть также носителями.