Глава 3. Моноциты и макрофаги

Моноциты и макрофаги являются основными клетками системы фагоцитирующих мононуклеаров (ВОЗ) или макрофагальной системы И. И. Мечникова.

Моноциты берут начало от гранулоцитарно-моноцитарной клетки-предшественницы, макрофаги – от моноцитов, переходящих из кровяного русла в ткани. Макрофаги присутствуют во всевозможных тканях человеческого организма: в костном мозге, в соединительной ткани, в легких (альвеолярные макрофаги), в печени (купферовские клетки), в селезенке и лимфатических узлах, в серозных полостях (брюшной полости, полости плевры, полости перикарда), в костной ткани (остеокласты), в нервной ткани (микроглиальные клетки), в коже (клетки Лангерганса). Они могут быть как свободными, так и фиксированными. Кроме того, к макрофагальным элементам относятся и дендритические клетки (имеющие большое количество коротких ветвящихся отростков), присутствующие во всех тканях. При проведении многочисленных операций по трансплантации костного мозга от донора иного пола было доказано кроветворное происхождение альвеолярных макрофагов, купферовских клеток, клеток Лангерганса и остеокластов.

Сформировавшись в костном мозге, моноцит находится там от 30 до 60 ч. После этого он делится и поступает в системный кровоток. Период циркуляции моноцита в крови составляет приблизительно 72 ч, где происходит его созревание. Ядро моноцита трансформируется из круглого сначала в бобовидное, а затем в лапчатое. Помимо этого, отмечается изменение структуры генетического материала клетки. Цвет цитоплазмы моноцита может быть совершенно различным – от базофильного до серо-голубого или даже розоватого. После выхода из кровяного русла моноцит больше не может вернуться в системную циркуляцию.

Макрофаги, расположенные в различных тканях человеческого организма, имеют ряд общих особенностей. При исследовании альвеолярных макрофагов было выявлено, что тканевые макрофаги поддерживают свою популяцию не только за счет образования в костном мозге, но также за счет имеющейся у них способности к делению и самоподдержанию. Данная отличительная черта макрофагов становится очевидной в случае подавления образования данных клеток крови в костном мозге под влиянием облучения или препаратов с цитостатическим действием.

Ядро макрофага имеет овальную форму. Цитоплазма клетки достаточно большая, не имеет четких границ. Диаметр макрофага в норме колеблется в широких пределах: от 15 до 80 мкм.

Специфическими функциональными признаками макрофагов служат способность прилипать к стеклу, поглощение жидкости и более твердых частиц.

Фагоцитоз – «пожирание» чужеродных частиц макрофагами и нейтрофилами. Данное свойство клеток организма открыл И. И. Мечников в 1883 г.; он же предложил указанный термин. Фагоцитоз складывается из захвата клеткой чужеродной частицы и заключения ее в пузырек – фагосому. Образовавшаяся структура продвигается вглубь клетки, где переваривается при помощи ферментов, высвобождающихся из особых органелл – лизосом. Фагоцитоз представляет собой наиболее древнюю и важную функцию макрофагов, благодаря которой они избавляют организм от чужеродных неорганических элементов, разрушенных старых клеток, бактерий, а также иммунных комплексов. Фагоцитоз – одна из основных систем защиты организма, одно из звеньев иммунитета. В макрофагах его ферменты, так же как многие другие структуры, подчинены роли данных кровяных клеток в иммунитете и в первую очередь – фагоцитарной функции.

В настоящее время известно более 40 веществ, продуцируемых микрофагом. Ферментами моноцитов и макрофагов, реализующими переваривание образующихся фагосом, являются пероксидаза и кислая фосфатаза. Пероксидаза содержится только в таких клетках, как монобласты, промоноциты и незрелые моноциты. В клетках последних двух стадий дифференцировки пероксидаза присутствует в очень малом количестве. Зрелые клетки и макрофаги настоящий фермент, как правило, не содержат. Содержание кислой фосфатазы увеличивается в процессе созревания моноцитов. Наибольшее ее количество – в зрелых макрофагах.

Из поверхностных маркеров моноцитов и макрофагов иммунному фагоцитозу способствуют рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулина G и к компоненту комплемента С 3 . С помощью указанных маркеров на поверхности моноцитарно-макрофагальных клеток закрепляются иммунные комплексы, антитела, различные клетки крови, покрытые антителами или комплексами, состоящими из антитела и комплемента, которые затем втягиваются внутрь клетки, осуществляющей фагоцитоз, и перевариваются ею либо сохраняются в фагосомах.

Кроме фагоцитоза, моноциты и макрофаги обладают способностью к хемотаксису, т. е. способны двигаться в направлении разности содержания определенных веществ в клетках и вне клеток. Также данные кровяные клетки могут переваривать микробы и продуцировать несколько компонентов комплемента, играющих ведущую роль в образовании иммунных комплексов и в активации лизиса антигена, продуцировать интерферон, ингибирующий размножение вирусов, секретировать особый белок лизоцим, обладающий бактерицидным действием. Моноциты и макрофаги продуцируют и секретируют фибронектин. Данное вещество является по своей химической структуре гликопротеидом, связывающим продукты клеточного распада в крови, играющим важную роль во взаимодействии макрофага с иными клетками, в прикреплении (адгезии) на поверхности макрофага элементов, подлежащих фагоцитозу, что связано с наличием на мембране макрофага рецепторов к фибронектину.

С защитной функцией макрофага связана также его способность продуцировать эндогенный пироген, представляющий собой специфический белок, который синтезируется макрофагами и нейтрофилами в ответ на фагоцитоз. Выделяясь из клетки, данный белок оказывает влияние на центр терморегуляции, расположенный в головном мозге. В результате повышается установленная указанным центром температура тела. Обусловленное воздействием эндогенного пирогена повышение температуры тела способствует борьбе организма с инфекционным агентом. Способность к выработке эндогенного пирогена увеличивается по мере созревания макрофагов.

Макрофаг не только организует систему неспецифического иммунитета, заключающуюся в защите организма от любого инородного вещества или клетки, постороннего для данного организма или ткани, но и принимает непосредственное участие в специфическом иммунном ответе, в «представлении» чужеродных антигенов. Данная функция макрофагов связана с существованием на их поверхности особого антигена. HLA-DR-белок играет предопределяющую роль в развитии специфического иммунного ответа. У человека существует 6 вариантов молекулы HLA-DR-подобного белка. Этот белок присутствует практически у всех кроветворных клеток, начиная от уровня полипотентных клеток-предшественниц, но отсутствует на зрелых элементах, имеющих кроветворную природу. HLA-DR-подобный белок определяется и у эндотелиальных клеток, и у сперматозоидов, и у многих других клеток человеческого организма. На поверхности незрелых макрофагов, имеющихся преимущественно в тимусе и селезенке, также присутствует HLA-DR-подобный белок. Самое большое содержание такого белка обнаружено на дендритических клетках и на клетках Лангерганса. Такие макрофагальные клетки являются активными участниками иммунного ответа.

Чужеродный антиген, попадающий в организм человека, адсорбируется поверхностью макрофага, поглощается им, оказываясь на внутренней поверхности мембраны. Затем антиген расщепляется в лизосомах. Фрагменты расщепленного антигена выходят из клетки. Часть этих фрагментов антигена взаимодействует с молекулой HLA-DR-подобного белка, в результате чего образуется комплекс на поверхности макрофага. Такой комплекс выделяет интерлейкин I, поступающий к лимфоцитам. Этот сигнал воспринимается Т-лимфоцитами. У Т-лимфоцита-амплифайера возникает рецептор к HLA-DR-подобному белку, ассоциированному с фрагментом чужеродного антигена. Активированный Т-лимфоцит выделяет второе сигнальное вещество – интерлейкин II и ростовой фактор для лимфоцитов всех типов. Интерлейкин II активирует Т-лимфоциты-хелперы. Два клона лимфоцитов данного типа отвечают на действие чужеродного антигена, продуцируя фактор роста В-лимфоцитов и фактор дифференцировки В-лимфоцитов. Результатом активации В-лимфоцитов является продукция специфических к данному антигену иммуноглобулинов-антител.

Таким образом, несмотря на то что распознавание чужеродного антигена является функцией лимфоцитов без участия макрофага, переваривающего антиген и соединяющего часть его с HLA-DR-подобным белком поверхности, невозможны представление антигена лимфоцитам и иммунный ответ на него.

Макрофаги обладают способностью переваривать не только бактериальные клетки, эритроциты и тромбоциты, на которых фиксированы некоторые компоненты комплемента, в том числе стареющие или патологически измененные, но также и опухолевые клетки. Такой вид активности макрофагов получил название тумороцидной. Из этого нельзя сделать вывод о действительной борьбе макрофагов с опухолью, а именно «признании» ими такого типа клеток как чужеродной ткани, в связи с тем что в любой опухоли присутствует очень много стареющих клеток, подлежащих фагоцитозу аналогично всем неопухолевым стареющим клеткам.

Отдельные факторы, продуцируемые клетками моноцитарно-макрофагальной природы (например, простагландины Е, лизоцим, интерферон), участвуют и в иммунной функции, и в кроветворении. Кроме того, макрофаги помогают развитию эозинофильной реакции.

Доказана макрофагальная природа остеокластов. Макрофаги способны, во-первых, непосредственно растворять костную ткань, во-вторых, стимулировать продукцию остеокластстимулирующего фактора Т-лимфоцитов.

Данная функция макрофагов может оказаться ведущей в патологии, обусловленной опухолевой и реактивной пролиферацией макрофагов.

Весьма существенную роль играют макрофаги в постоянстве внутренней среды. Прежде всего они являются единственными клетками, продуцирующими тканевой тромбопластин, и запускают сложный каскад реакций, обеспечивающих свертывание крови. Однако, по-видимому, повышение тромбогенной активности в связи с жизнедеятельностью макрофагов может быть обусловлено также обилием как секретируемых ими, так и внутриклеточными, выделяемыми при распаде клеток, протеолитических ферментов, продукцией простагландинов. Вместе с тем макрофаги продуцируют активатор плазминогена – антисвертывающий фактор.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.

4. В-лимфоциты. Т-лимфоциты и макрофаги Чтобы функционирование иммунной системы было нормальным, должно соблюдаться определенное соотношение между всеми видами клеток. Любое нарушение этого соотношения ведет к патологии. Это наиболее общие сведения об органах иммунной

8. Нейтрофилы. Базофилы. Эозинофилы. Макрофаги Нейтрофилы, базофилы и эозинофилы – это разновидности лейкоцитов. Названия свои они получили за способность по-разному воспринимать красящие вещества. Эозинофилы реагируют в основном на кислые красители (конго красный,

12. Макрофаги. микрофаги. Фагоциты Макрофаги содержат ферменты для переваривания фагоцитированных веществ. Эти ферменты содержатся в вакуолях (пузырьках), называемых лизосома-ми, и способны расщеплять белки, жиры, углеводы и нуклеиновые кислоты. Макрофаги очищают

Глава 4 Золотые правила назначения препаратов при острых болезнях Назначай минимум. Поскольку каждое острое заболевание вызывает реакцию организма, называемую иммунным ответом, большинство инфекций или острых болезней имеют самокупирующийся характер. Вмешательство

Глава 1 Природа не прощает безразличного к ней отношения. Будьте сознательны во всем и не пускайте свою жизнь на самотек, чтобы потом не плакать. Петрович с самого раннего детства ощущал, что окружающий его мир должен быть другим – более интересным, добрым, радостным,

Глава 2 Многие опасности подстерегают человека на его жизненном пути, и важно их вовремя распознать. Но наиболее опасна для человека подсознательная агрессия, корни которой уходят глубоко в его прошлые жизни. Агрессию сознательную, вернее, осознанную, человек сразу же

Глава о неприличных словах Глава 3 Вы можете заинтересоваться, почему глава о неприличных словах расположена в самом начале этой замечательной в остальном книги. Наверное, в этой главе есть нечто больше, чем просто неприличные слова. Эта глава, так же как и другие в этой

Макрофаги Макрофаги – это, так сказать, низшее подразделение иммунной армии, обучения они не проходили, и их свойства защищать организм являются врожденными. Они так и называются – врожденный иммунитет. Макрофаги уничтожают своих (и наших) врагов весьма необычным

Моноциты Моноцитозом считается состояние, при котором уровень содержания моноцитов выше1,00 109/л. Он наблюдается при:# тяжело протекающих инфекциях (туберкулезе, сифилисе);# ряде заболеваний системы крови;# росте злокачественных новообразований;# коллагенозах (ревматизме,

Глава 16 Самое смешное в том, что Лохматый смотрел на то же самое, и все, что он видел, - это мужик средних лет с фантастическим коленом.Вначале только слух подсказал Лохматому, что тут что-то не так. Вот уже несколько часов подряд он слышал слабое «тсс… тсс… тсс», исходившее

Глава 17 Ну и что станет с нами, не будь на свете дикарей? Эти люди были чем-то вроде объяснения. Константин Кавафи. В ожидании дикарей - Это было десять лет назад, - завершая свою историю, сообщил мне Кабальо. - И с тех пор я здесь постоянно.Прошло уже несколько часов, как

Глава 19 Я всегда выхожу на эти соревнования с самыми возвышенными целями, словно собираюсь совершить нечто чрезвычайное. Но стоит только моему самочувствию хоть немного ухудшиться, как оценка целей сразу занижается… и лучшее, на что я могу надеяться, - это не опуститься

Макрофáги (от др.-греч. μακρός - большой, и φάγος - пожиратель (синонимы: гистиоцит-макрофаг, гистофагоцит, макрофагоцит, мегалофаг-пожиратель)), полибласты, клетки мезенхимальной природы в животном организме, способные к активному захвату и перевариванию бактерий, остатков погибших клеток и других чужеродных или токсичных для организма частиц. Термин «макрофаги» введён Мечниковым.

К макрофагам относят моноциты крови, гистиоциты соединительной ткани, эндотелиальные клетки капилляров кроветворных органов, купферовские клетки печени, клетки стенки альвеол лёгкого (лёгочные макрофаги) и стенки брюшины (перитонеальные макрофаги).

Установлено, что у млекопитающих предшественники макрофагов образуются в костном мозге. Активными фагоцитарными свойствами обладают также клетки ретикулярной ткани кроветворных органов, объединяемые с макрофагами в ретикуло-эндотелиальную (макрофагическую) систему, выполняющую в организме защитную функцию.

Морфология

Главный тип клеток системы мононуклеарных фагоцитов. Это крупные (10 - 24 мкм) долгоживущие клетки с хорошо развитым лизосомальным и мембранным аппаратом. На их поверхности имеются рецепторы к Fc-фрагменту IgGl и IgG3, C3b-фрагменту С, рецепторам В- и Т-лимфоцитов, комплементу, другим интерлейкинам и гистамину.

Тканевые макрофаги

Фактически моноцит становится макрофагом, когда покидает сосудистое русло и проникает в ткани.

В зависимости от типа ткани выделяют следующие виды макрофагов.

· Гистиоциты - макрофаги соединительной ткани; компонент ретикуло-эндотелиальной системы.

· Купферовские клетки - иначе эндотелиальные звездчатые клетки печени.

· Альвеолярные макрофаги - иначе, пылевые клетки; расположены в альвеолах.

· Эпителиоидные клетки - составляющие гранулемы.

· Остеокласты - многоядерные клетки, участвующие в резорбции костной ткани.

· Микроглия - клетки центральной нервной системы, разрушающие нейроны и поглощающие инфекционные агенты.

· Макрофаги селезенки

Идентификация макрофагов

макрофаги содержат многочисленные цитоплазматические ферменты и могут быть идентифицированы в тканях гистохимическими методами, которые обнаруживают эти ферменты. Некоторые ферменты, типа мурамидазы (лизоцима) и химотрипсина, могут обнаруживаться методом меченных антител (иммуногистохимия), при котором используются антитела против белков фермента. Такие моноклональные антитела против различных CD антигенов широко используются для идентифицикации макрофагов.

Функции макрофагов

функции макрофагов включают в себя фагоцитоз, «обработку» антигенов и взаимодействие с цитокинами.

Фагоцитоз

· Неиммунный фагоцитоз: макрофаги способны фагоцитировать чужеродные частицы, микроорганизмы и остатки поврежденных клеток непосредственно, без вызова иммунного ответа. Однако фагоцитоз микроорганизмов и их уничтожение значительно облегчаются при присутствии специфических иммуноглобулинов, комплемента и лимфокинов, которые производятся иммунологически активированными T-лимфоцитами.

· Иммунный фагоцитоз: макрофаги имеют поверхностные рецепторы для C3b и Fc-фрагмента иммуноглобулинов. Любые частицы, которые покрыты иммуноглобулином или комплементом (опсонизированы), фагоцитируются значительно легче, чем «голые» частицы.

· «Обработка» антигенов: макрофаги «обрабатывают» антигены и представляют их B- и T-лимфоцитам в необходимой форме; Это клеточное взаимодействие включает одновременное распознавание лимфоцитами MHC молекул и «обработанных антигенов», находящихся на поверхности макрофагов.

· Взаимодействие с цитокинами: макрофаги взаимодействуют с цитокинами, производимыми T-лимфоцитами для защиты организма против определенных повреждающих агентов. Типичный результат такого взаимодействия - формирование гранулем. Макрофаги также производят цитокины, включая интерлейкин-l, b-интерферон и факторы роста T- и B-клеток. Различные взаимодействия лимфоцитов и макрофагов в тканях проявляются морфологически при хроническом воспаление.

Роль макрофагов не ограничивается секрецией ИЛ-1. В этих клетках синтезируется еще ряд биологически активных веществ, каждое из которых делает свой вклад в воспаление. К ним относятся: эстеразы, протеазы и антипротеазы; лизосомальные гидролазы - коллагеназа, аластаза, лизоцим, α-макроглобулин; монокины - ИЛ-1, колониестимулирующий фактор, фактор, стимулирующий рост фибробластов; антиинфекционные агенты - интерферон, трансферрин, транскобаламин; компоненты комплемента: С1, С2, СЗ, С4, С5, С6; дериваты арахидоновой кислоты: простагландин Е2, тромбоксан А2, лейкотриены.

Добрый день, дорогие читатели!
В прошлый раз я рассказала вам об очень важной группе клеток крови – которые являются настоящими бойцами передовой линии иммунной защиты. Но они не единственные участники операций по захвату и уничтожению «вражеских агентов» в нашем организме. У них есть помощники. И сегодня я хочу продолжить свой рассказ и изучить функции лейкоцитов - агранулоцитов. К этой группе относятся и лимфоциты, в цитоплазме которых отсутствует зернистость.
Моноцит является самым крупным представителем лейкоцитов. Диаметр его клетки составляет 10 – 15 мкм, цитоплазма заполнена крупным ядром в виде фасоли. В крови их немного, всего 2 – 6 %. Но в костном мозге они образуются в большом количестве и созревают в тех же микроколониях, что и нейтрофилы. Но при выходе в кровь, их пути расходятся. Нейтрофилы, путешествуют по сосудам и всегда находятся в готовности №1. А моноциты быстро расселяются по органам и там превращаются в макрофаги. Половина из них уходит в печень, а остальные расселяются в селезенку, кишечник, легкие и т.д.

Макрофаги – это оседлые, окончательно созревшие. Как и нейтрофилы, они способны к фагоцитозу, но, кроме того, имеют свою сферу влияния и другие конкретные задачи. Под микроскопом макрофаг – весьма видная клетка с внушительными размерами до 40 – 50 мкм в диаметре. Это настоящая передвижная фабрика по синтезу специальных белков для собственных нужд и для соседних клеток. Оказывается, макрофаг в сутки может синтезировать и выделять до 80! различных химических соединений. Вы спросите: какие активные вещества выделяют макрофаги? Это зависит от того, где живут макрофаги и какие функции выполняют.

Функции лейкоцитов:

Начнем с костного мозга. Существует два вида макрофагов, участвующих в процессе обновления костной ткани – остеокласты и остеобласты. Остеокласты постоянно циркулируют по костной ткани, отыскивают старые клетки и уничтожают их, оставляя за собой свободное пространство для будущего костного мозга, а остеобласты формируют новую ткань. Эту работу макрофаги выполняют, синтезируя и выделяя специальные стимулирующие белки, ферменты и гормоны. Например, для разрушения кости они синтезируют коллагеназу и фосфатазу, а для выращивания эритроцитов - эритропоэтин.
Есть еще клетки – «кормилицы» и клетки – «санитары», которые обеспечивают быстрое размножение и нормальное созревание клеток крови в костном мозге. Гемопоэз в костях идет островками – в середине такой колонии располагается макрофаг, а вокруг теснятся красные клетки разного возраста. Выполняя функцию кормящей матери, макрофаг снабжает растущие клетки питанием – аминокислотами, углеводами, жирными кислотами.

Особую роль играют в печени. Там они называются купферовыми клетками. Активно работая в печени, макрофаги поглощают различные вредные вещества и частицы, поступающие из кишечника. Вместе с клетками печени они участвуют в обработке жирных кислот, холестерина и липидов. Таким образом, они неожиданно оказываются причастными к формированию холестериновых бляшек на стенках сосудов и возникновению атеросклероза.

Пока еще не совсем ясно, с чего начинается атеросклеротический процесс. Возможно, здесь срабатывает ошибочная реакция на «свои» липопротеиды в крови, и макрофаги, как бдительные иммунные клетки, приступают к их захвату. Получается, что прожорливость макрофагов имеет как положительные, так и отрицательные стороны. Захват и разрушение микробов – это, конечно, хорошо. А вот избыточное поглощение макрофагами жировых веществ – плохо и, вероятно, ведет к патологии, опасной для здоровья и жизни человека.

Но разделять, что хорошо, что плохо макрофагам тяжело, поэтому наша задача облегчить участь макрофагов и самим заботится о своем здоровье и здоровье печени: следить за питанием, сокращать употребление продуктов, содержащих большое количество жиров и холестерина и два раза в год проводить от шлаков и токсинов.

Теперь поговорим о макрофагах, работающих в легких.

Вдыхаемый воздух и кровь в легочных сосудах разделены тончайшей границей. Вы понимаете, насколько важно в данных условиях обеспечить стерильность воздушных путей! Правильно, здесь эту функцию выполняют тоже макрофаги, блуждающие по соединительной ткани легких.
Они всегда наполнены остатками погибших легочных клеток и микробов, вдыхаемых из окружающего воздуха. Макрофаги легких размножаются тут же в зоне своей деятельности, и их число резко возрастает при хронических заболеваниях дыхательных путей.

К сведению курящих! Пылевые частицы и смолистые вещества табачного дыма сильно раздражают верхние дыхательные пути, повреждают слизистые клетки бронхов и альвеол. Легочные макрофаги, конечно, захватывают и обезвреживают эти вредные химические продукты. У курильщиков резко увеличивается активность, число и даже размеры макрофагов. Но спустя 15 – 20 лет предел их надежности истощается. Нежные клеточные барьеры, разделяющие воздух и кровь, нарушаются, инфекция прорывается в глубину легочной ткани и начинается воспаление. Макрофаги уже не в состоянии полноценно работать в качестве микробных фильтров и уступают свое место гранулоцитам. Так, многолетнее курение приводит к хроническим бронхитам и уменьшению дыхательной поверхности легких. Чересчур активные макрофаги разъедают эластичные волокна легочной ткани, что ведет к затруднению дыхания и гипоксии.

Самое печальное, что работая на износ, макрофаги перестают выполнять очень важные функции – это способность бороться со злокачественными клетками. Поэтому хронический гепатит чреват развитием опухолей печени, а хроническая пневмония – раком легких.

Макрофаги селезенки.

В селезенке макрофаги выполняют функцию «убийц», уничтожая стареющие эритроциты. На оболочках эритроцитов обнажаются предательские белки, которые являются сигналом к ликвидации. Кстати сказать, уничтожение старых эритроцитов идет и в печени, и в самом костном мозге – всюду, где есть макрофаги. В селезенке этот процесс наиболее нагляден.

Таким образом, макрофаги являются великими тружениками и самыми главными санитарами нашего организма, выполняя при этом сразу несколько ключевых ролей:

1. участие в фагоцитозе,
2. сохранение и переработка важных питательных веществ для нужд организма,
3. выделение нескольких десятков белков и других биологически активных веществ, регулирующий рост клеток крови и других тканей.

Ну вот, мы знаем функции лейкоцитов - моноцитов и макрофагов. А на лимфоциты опять не осталось времени. О них, самых маленьких защитниках нашего организма, мы поговорим в следующий раз.
А пока давайте оздоровляться и укреплять иммунитет, слушая исцеляющую музыку Моцарта - Симфония сердца:

Желаю вам крепкого здоровья и благополучия!

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Иммунная система - это мощная многослойная защита нашего организма, которая потрясающе эффективна против вирусов, бактерий, грибов и других патогенов извне. Кроме того, иммунитет способен эффективно распознавать и уничтожать трансформированные собственные клетки, которые могут перерождаться в злокачественные опухоли. Однако сбои в работе иммунной системы (по генетическим либо другим причинам) приводят к тому, что однажды злокачественные клетки берут верх. Разросшаяся опухоль становится нечувствительной к атакам организма и не только успешно избегает уничтожения, но и активно «перепрограммирует» защитные клетки для обеспечения собственных нужд. Поняв механизмы, которые опухоль использует для подавления иммунного ответа, мы сможем разработать контрмеры и попытаться сдвинуть баланс в сторону активации собственных защитных сил организма для борьбы с болезнью.

Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2014 в номинации «Лучший обзор».

Главный спонсор конкурса - дальновидная компания Генотек .
Конкурс поддержан ОАО «РВК» .

Опухоль и иммунитет - драматический диалог в трех частях с прологом

Долгое время считалось, что причина низкой эффективности иммунного ответа при раке - то, что опухолевые клетки слишком похожи на нормальные, здоровые, чтобы иммунная система, настроенная на поиск «чужаков», могла их как следует распознавать. Этим как раз и объясняется тот факт, что иммунная система успешнее всего противостоит опухолям вирусной природы (их частота резко возрастает у людей, страдающих иммунодефицитом). Однако позже стало ясно, что это не единственная причина.

Если в этой статье речь идет про иммунные аспекты рака, то в работе «Страшней клешней на свете нет... » можно прочесть про особенности ракового метаболизма. - Ред.

Оказалось, что взаимодействие раковых клеток с иммунной системой носит гораздо более разносторонний характер. Опухоль не просто «прячется» от атак, она умеет активно подавлять местный иммунный ответ и перепрограммировать иммунные клетки, заставляя их обслуживать собственные злокачественные нужды.

«Диалог» между переродившейся, вышедшей из-под контроля клеткой с ее потомством (то есть будущей опухолью) и организмом развивается в несколько стадий, и если вначале инициатива почти всецело находится на стороне защитных сил организма, то в конце (в случае развития болезни) - переходит на сторону опухоли. Несколько лет назад учеными-онкоиммунологами была сформулирована концепция «иммуноредактирования» (immunoediting ), описывающая основные этапы этого процесса (рис. 1) .

Рисунок 1. Иммуноредактирование (immunoediting ) в процессе развития злокачественной опухоли.

Первая стадия иммуноредактирования - процесс устранения (elimination ). Под действием внешних канцерогенных факторов или в результате мутаций нормальная клетка «трансформируется» - приобретает способность неограниченно делиться и не отвечать на регуляторные сигналы организма. Но при этом она, как правило, начинает синтезировать на своей поверхности особые «опухолевые антигены» и «сигналы опасности». Эти сигналы привлекают клетки иммунной системы, прежде всего макрофаги , натуральные киллеры и Т-клетки . В большинстве случаев они успешно уничтожают «испортившиеся» клетки, прерывая развитие опухоли. Однако иногда среди таких «предраковых» клеток оказывается несколько таких, у которых иммунореактивность - способность вызывать иммунный ответ - по каким-то причинам оказывается ослабленной, они синтезируют меньше опухолевых антигенов, хуже распознаются иммунной системой и, пережив первую волну иммунного ответа, продолжают делиться.

В этом случае взаимодействие опухоли с организмом выходит на вторую стадию, стадию равновесия (equilibrium ). Здесь иммунная система уже не может полностью уничтожить опухоль, но еще в состоянии эффективно ограничивать ее рост. В таком «равновесном» (и не обнаруживаемом обычными методами диагностики) состоянии микроопухоли могут существовать в организме годами. Однако такие затаившиеся опухоли не статичны - свойства составляющих их клеток постепенно меняются под действием мутаций и последующего отбора: преимущество среди делящихся опухолевых клеток получают такие, которые способны лучше противостоять иммунной системе, и в конце концов в опухоли появляются клетки-иммуносупрессоры . Они в состоянии не только пассивно избегать уничтожения, но и активно подавлять иммунный ответ. По сути, это эволюционный процесс, в котором организм невольно «выводит» именно тот вид рака, который его убьет.

Этот драматический момент знаменует собой переход опухоли к третьей стадии развития - избегания (escape ), - на которой опухоль уже малочувствительна к активности клеток иммунной системы, более того - обращает их активность себе на пользу. Она принимается расти и метастазировать. Именно такая опухоль обычно диагностируется медиками и изучается учеными - две предыдущие стадии протекают скрыто, и наши представления о них основаны главным образом на интерпретации целого ряда косвенных данных.

Дуализм иммунного ответа и его значение в канцерогенезе

Существует множество научных статей, описывающих, как иммунная система борется с опухолевыми клетками, но не меньшее количество публикаций демонстрирует, что присутствие клеток иммунной системы в ближайшем опухолевом окружении является негативным фактором, коррелирующим с ускоренным ростом и метастазированием рака , . В рамках концепции иммуноредактирования, описывающей, как изменяется характер иммунного ответа по мере развития опухоли, подобное двойственное поведение наших защитников получило, наконец, свое объяснение.

Мы рассмотрим некоторые механизмы того, как это происходит, на примере макрофагов. Похожие приемы опухоль использует и для того, чтобы обманывать другие клетки врожденного и приобретенного иммунитета.

Макрофаги - «клетки-воины» и «клетки-целители»

Макрофаги, пожалуй, самые знаменитые клетки врожденного иммунитета - именно с изучения их способностей к фагоцитозу Мечниковым и началась классическая клеточная иммунология. В организме млекопитающих макрофаги - боевой авангард: первыми обнаруживая врага, они не только пытаются уничтожить его собственными силами, но также привлекают к месту сражения другие клетки иммунной системы, активируя их. А после уничтожения чужеродных агентов принимаются активно участвовать в ликвидации причиненных повреждений, вырабатывая факторы, способствующие заживлению ран. Эту двойственную природу макрофагов опухоли используют себе на пользу.

В зависимости от преобладающей активности различают две группы макрофагов: М1 и М2. М1-макрофаги (их еще называют классически активированными макрофагами) - «воины» - отвечают за уничтожение чужеродных агентов (в том числе и опухолевых клеток), как напрямую, так и за счет привлечения и активации других клеток иммунной системы (например, Т-киллеров). М2 макрофаги - «целители» - ускоряют регенерацию тканей и обеспечивают заживление ран , .

Присутствие в опухоли большого количества М1-макрофагов тормозит ее рост , а в некоторых случаях может вызвать даже практически полную ремиссию (уничтожение). И наоборот: М2-макрофаги выделяют молекулы - факторы роста, которые дополнительно стимулируют деление опухолевых клеток, то есть благоприятствуют развитию злокачественного образования. Экспериментально было показано, что в опухолевом окружении обычно преобладают именно М2-клетки («целители»). Хуже того: под действием веществ, выделяемых опухолевыми клетками, активные М1-макрофаги «перепрограммируются» в М2-тип , перестают синтезировать антиопухолевые цитокины, такие как интерлейкин-12 (IL12) или фактор некроза опухолей (TNF) и начинают выделять в окружающую среду молекулы, ускоряющие рост опухоли и прорастание кровеносных сосудов, которые будут обеспечивать ее питание, например фактор роста опухолей (TGFb) и фактор роста сосудов (VGF). Они перестают привлекать и инициировать другие клетки иммунной системы и начинают блокировать местный (противоопухолевый) иммунный ответ (рис. 2).

Рисунок 2. М1- и М2-макрофаги: их взаимодействие с опухолью и другими клетками иммунной системы.

Ключевую роль в этом перепрограммировании играют белки семейства NF-kB . Эти белки являются транскрипционными факторами, контролирующими активность множества генов, необходимых для М1 активации макрофагов. Наиболее важные представители этого семейства - р65 и р50, вместе образующие гетеродимер р65/р50, который в макрофагах активирует множество генов, связанных с острым воспалительным ответом, таких как TNF, многие интерлейкины, хемокины и цитокины. Экспрессия этих генов привлекает все новые и новые иммунные клетки, «подсвечивая» для них район воспаления. В то же время другой гомодимер семейства NF-kB - р50/р50 - обладает противоположной активностью: связываясь с теми же самыми промоторами, он блокирует их экспрессию, снижая градус воспаления.

И та, и другая активность NF-kB транскрипционных факторов очень важна, но еще важнее равновесие между ними. Было показано, что опухоли целенаправленно выделяют вещества, которые нарушают синтез p65 белка в макрофагах и стимулируют накопление ингибиторного комплекса р50/р50 . Таким способом (помимо еще ряда других) опухоль превращает агрессивных М1-макрофагов в невольных пособников своего собственного развития: М2-тип макрофагов, воспринимая опухоль как поврежденный участок ткани, включают программу восстановления, однако секретируемые ими факторы роста только добавляют ресурсы для роста опухоли. На этом цикл замыкается - растущая опухоль привлекает новые макрофаги, которые перепрограммируются и стимулируют ее рост вместо уничтожения.

Реактивация иммунного ответа - актуальное направление антираковой терапии

Таким образом, в ближайшем окружении опухолей присутствует сложная смесь молекул: как активирующих, так и ингибирующих иммунный ответ. Перспективы развития опухоли (а значит, перспективы выживания организма) зависят от баланса ингредиентов этого «коктейля». Если будут преобладать иммуноактиваторы - значит, опухоль не справилась с задачей и будет уничтожена или ее рост сильно затормозится. Если же преобладают иммуносупрессорные молекулы - это значит, что опухоль смогла подобрать ключ и начнет быстро прогрессировать. Понимая механизмы, которые позволяют опухолям подавлять наш иммунитет, мы сможем разработать контрмеры и сдвинуть баланс в сторону уничтожения опухолей .

Как показывают эксперименты, «перепрограммирование» макрофагов (и других клеток иммунной системы) обратимо. Поэтому одним из перспективных направлений онко-иммунологии на сегодняшний день является идея «реактивации» собственных клеток иммунной системы пациента с целью усиления эффективности других методов лечения. Для некоторых разновидностей опухолей (например, меланом) это позволяет добиться впечатляющих результатов. Другой пример, обнаруженный группой Меджитова , - обычный лактат, молекула, которая производится при недостатке кислорода в быстрорастущих опухолях за счет эффекта Варбурга . Эта простая молекула стимулирует перепрограммирование макрофагов, заставляя их поддерживать рост опухоли. Лактат транспортируется внутрь макрофагов через мембранные каналы, и потенциальная терапия заключается в блокировке этих каналов.

ам, поддерживая осуществление иммунного ответа (рис. 6).

Выполняют секреторную функцию, состоящую в синтезе и выделении ферментов (кислые гидролазы и нейтральные протеиназы), компонентов комплемента , ингибиторов ферментов, компонентов межклеточного ма-трикса, биологически активных липидов (простагландинов и лейкотриенов), эндогенных пирогенов, цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и пр.).

Оказывают цитотоксическое влияние на клетки-мишени при условии фиксации на них антитез ы соответствующей стимуляции со стороны Т-лимфоцит ов (так называемые реакции антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности).

Изменяют метаболизм при воспалении.

Принимают участие в асептическом воспалении и разрушении инород-ных частиц.

Обеспечивают процесс заживления ран.

Основным свойством макрофага (рис. 4) является способность к фагоцитозу — селективному эндоцитозу и дальнейшей деструкции объектов, содержащих патогенсвязанные молекулярные шаблоны или присоединенные опсонины (рис. 5, 6).

Рецепторы макрофагов

Для выявления таких объектов макрофаги содержат на своей поверхности рецепторы шаблонного распознавания (в частности, ман-нозосвязывающий рецептор и рецептор к бактериальным липополисахаридам), а также рецепторы к опсонинам (например, к C3b и Fc-фрагментам ан-тител).

Макрофаги на своей поверхности экспрессиру-ют рецепторы, обеспечивающие процессы адгезии (например, CDllc и CDllb), восприятие регуляторных влияний и участие в межклеточном взаимодействии. Так, есть рецепторы к различным цитокинам, гормонам, биологически актив-ным веществам.

Бактериолиз

Презентация антигена

Пока происходит разрушение захваченного объекта, на мембране макро-фага существенно возрастает количество рецепторов шаблонного распознава-ния и рецепторов к опсонинам, что позволяет продолжать осуществление фа-гоцитоза, а также повышается экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, вовлекаемых в процессы презентации (рекомендации) антигена иммунокомпетентным клеткам . Параллельно макрофаг производит синтез доиммунных цитокинов (в первую очередь ИЛ-1β, ИЛ-6 и фактора не-кроза опухоли α), привлекающих к работе другие фагоциты и активирующих иммунокомпетентные клетки, подготавливая их к предстоящему распознаванию антигена. Остатки патогена удаляются из макрофага путем экзоцитоза, а иммуногенные пептиды в комплексе с НLA II поступают на поверхность клетки для активации Т-хелперов, т.е. поддержания иммунного ответа.

Хорошо известна важная роль макрофагов в асептическом воспалении, кото-рое развивается в очагах неинфекционного некроза (в частности, ишемического). Благодаря экспрессии рецепторов к «мусору» (scavenger receptor) эти клетки эффективно фагоцитируют и обезвреживают элементы тканевого детрита.

Также именно макрофаги захваты-вают и перерабатывают инородные частицы (например, пыль, частицы металла), по разным причинам по-павшие в организм . Трудность фа-гоцитоза таких объектов состоит в том, что они абсолютно лишены мо-лекулярных шаблонов и не фикси-руют опсонины. Чтобы выйти из этой сложной ситуации, макрофаг начинает синтезировать компоненты межклеточного матрикса (фибронектин, протеогликаны и др.), которы-ми обволакивает частицу, т.е. искус-ственно создает такие ее поверхност-ные структуры, которые легко рас-познаются. Материал с сайта

Установлено, что за счет деятель-ности макрофагов происходит пере-стройка метаболизма при воспале-нии. Так, ФНО-α активирует липопротеинлипазу, мобилизирующую липиды из депо, что при длительном течении воспаления приводит к похуданию. За счет синтеза доиммунных ци-токинов макрофаги способны угнетать синтез целого ряда продуктов в печени (так, ФНО-α угнетает синтез гепатоцитами альбуминов) и повышать образова-ние острофазовых белков (в первую очередь за счет ИЛ-6), относящихся пре-имущественно к глобулиновой фракции. Подобная перепрофилизация гепатоцитов наряду с увеличением синтеза