Механизмы индукции ферментов микросомального окисления. Микросомальные ферменты это Значение микросомальных ферментов печени в биотрансформации лекарств

Биотрансформация–изменение химической структуры и ф-х свойств ЛВ под действием ферментов организма. Цель: удаление ксенобиотиков путем превращения неполярных липофильных соединений в полярные гидрофильные (не реабсорбирутся в поч.кан.)

Ферменты:

Микросомальные – связаны с мелкими субклеточными фрагментами гладкого ЭПР – микросомами, которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или кишечника, почек, легких, ГМ (меньше);

Немикросомальные – локализуются в цитозоле, митохондриях ткани печени, кишечника, почек, ГМ, кожи, СО;

Метаболизм ЛВ делится на: метаболическую трансформацию и биосинтетическую (конъюгацию)

1) Метаболическая трансформация: окисление, восстановление, гидролиз

Окисление : под действие микросомальной системы ферментов (оксидазы смешанных функций, основной компонент – цитохром Р450 (гемопротеин с кислородом в центре)). Реакция идет при участии цитохром-редуктазы и НАДФН;

RH + O(2) + НАДФН + H+ =>ROH + H(2)O + НАДФ+

Существуют различные изоферменты цитохрома, они объединены в семейства и подсемейства и обозначаются CYP1A1…некоторые строго специфичны, некоторые – нет; наибольшое количество ЛВ метаболизируется в печени при участии СYP3A4;

под действием немикросомальных ферментов:

МАО-А: дезаминирование катехоламинов

алкогольдегидрогеназа: этанол -> ацетальдегид

ксантиноксидаза: гидроксилирование пуриновых оснований

Восстановление: присоединение к молекуле ЛВ Н+ или удаление О-

микросомальные ферменты (восстановление хлорамфеникола

немикросомальные (восстановление хлоралгидрата, месалазинаредуктазами кишечника)

Гидролиз: ведет к разрыву эфирных, амидных и фосфатных связей

большинство немикросомальные ферменты (эстеразы, амидазы, фосфатазы – прокаин, бензокаин)

микросомальные ферменты (амидазы – прокаинамид)

Итог метаболической трансформации: снижение токсичности исходных веществ, образование активных метаболитов из пролекарств (эналаприл, валацикловир), может быть образование токсичных соединений (парацетамол, инактивация – глютатион)

2) Биосинтетическая трансформация: к функциональным группам молекул ЛВ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновая, серная кислоты, глютатион, глицин) или высокополярные химические группы (ацетильные, метильные). Реакции идут при участии микросомальных и немикросомальных ферментов печени и других тканей (кишечник…), в основном трансфераз.

глюкуроновая кислота: уридин-ди-фосфат-глюкуронил-т-ф обладает низкой субстратной специфичностью (многие ЛВ, билирубин, гормоны ЩЖ), конъюгаты с желчью выводятся в кишечник.

серная кислота: сульфо-т-ф в основном фенольные соединения, катехоламины, стероидные гормоны, гормоны ЩЖ;

глютатион: глютатион-SH-S-т-ф в цитозоле, реакция с эпоксидами, хинонами, токсичным метаболитом парацетамола.

Итог биосинтетической трансформации: снижение активности и токсичности ЛВ (искл: миноксидил, морфин)

Факторы, влияющие на биотрансформацию:

Пол (синтез микросомальных ферментов регулируется андрогенами=> у мужчин их активность выше, быстрее метаболизируются этанол, эстрогены, бензодиазепины)

Возраст (активность микросомальных ферментов достигает уровня нормы к 1-6 месяцам жизни, у стариков снижается)

Состояние организма (заболевания печени, СН, СД, гипер или гипотиреоз)

Прием других ЛС (индукторы микросомального окисления: фенобарбитал и рифампицин вызывают снижение терапевтического эффекта КОК, хронический прием алкоголя, изониазид вызывают повышение токсичности парацетамола; ингибиторы: циметидин, макролиды, азолы, ципрофлоксацин вызывают снижение окисления варфарина, азолы вызывают повышение нефротокисческого эффекта циклоспорина, омепразол вызывает снижение эффективности клопидогрела, индукторами являются также фуранокумарины грейпфрутового сока, трава зверобоя)

Генетические факторы (генетический полиморфизм генов изоферментов цитохрома р450, недостаточность ацетил-т-ф вызывает повышение побочных эффектов при приеме сульфаниламидов, изониазида, недостаточность г6-фдг эритроцитов при приеме сульфаниламидов, хлорамфеникола вызывает гемолитическую анемию у жителей тропиков, субтропиков)

IX. Биодоступность ЛВ – часть введенной дозы ЛВ, достигшая системного кровотока, выраженная в процентах; при парентеральном введении принимается за 100%, при внутреннем введении обычно снижается, причины:

· влияние соляной кислоты, ферментов ЖКТ

· гидрофильность и полярность соединений (бета-лактамные антибиотики)

· метаболизация в стенке кишки(леводопа переходит в дофамин под действием ДОФА-декарбоксилазы, дигоксинметаболизируется кишечной микрофлорой)

· выведение субстратов Р-гликопротеина (дигоксин)

· элиминация при прохождении через печень (нитроглицерин элиминируется на 90%)

· неполное высвобождение из таблетированной лекарственной формы

NB!Фармацевтически эквивалентные препараты, произведенные в разных условиях, могут различаться по биодоступности, скорости абсорбции => препараты должны быть биоэквивалентными (одинаковая биодоступность, одинаковая скорость достижения максимальной концентрации в крови)

Взаимодействие ряда лекарственных веществ в процессе их распределения в организме можно рассматривать как один из важных фармакокинетических этапов, который характеризует их биотрансформацию, ведущую в большинстве случаев к образованию метаболитов.

Метаболизм (биотрансформация) - процесс химической модификации лекарственных веществ в организме .

Метаболические реакции подразделяют на несинтетические (когда лекарственные вещества претерпевают химические превращения, подвергаясь окислению, восстановлению и гидролитическому расщеплению или нескольким из этих превращений) - I фаза метаболизма и синтетические (реакция конъюгации и др.) - II фаза. Обычно несинтетические реакции представляют собой лишь начальные стадии биотрансформации, а образующиеся продукты могут участвовать в синтетических реакциях и затем элиминировать.

Продукты несинтетических реакций могут обладать фармакологической активностью. Если активностью обладает не само вещество, введенное в организм, а какой-либо метаболит, то его называют пролекарством.

Некоторые лекарственные вещества, продукты метаболизма которых обладают важной в терапевтическом отношении активностью
Лекарственное вещество	Активный метаболит
Аллопуринол	Аллоксантин
Амитриптилин	Нортриптилин
Ацетилсалициловая кислота*	Салициловая кислота
Ацетогексамид	Гидроксигексамид
Глютетимид	4-гидроксиглютетимид
Диазелам	Дезметилдиазепам
Дигитоксин	Дигоксин
Имипрамин	Дезипрамин
Кортизон	Гидрокортизон
Лидокаин	Дезэтиллидокаин
Метилдопа	Метилнорадреналин
Преднизон*	Преднизолон
Пропранолол	4-гидроксипролранолол
Спиронолактон	Канренон
Тримеперидин	Нормеперидин
Фенацетин*	Ацетаминофен
Фенилбутазон	Оксифенбутазон
Флуразепам	Дезэтилфлуразепам
Хлоралгидрат*	Трихлорэтанол
Хлордиазепоксид	Дезметилхлордиазепоксид
* пролекарства, терапевтическое действие оказывают главным образом продукты их метаболизма.

Несинтетические метаболические реакции лекарственных веществ катализируются микросомальными ферментными системами эндоплазматического ретикулума печени или немикросомальных ферментных систем. К таким веществам относятся: амфетамин, варфарин, имипрамин, мепробамат, прокаинамид, фенацетин, фенитоин, фенобарбитал, хинидин.

В синтетических реакциях (реакциях конъюгации) лекарственное вещество или метаболит - продукт несинтетической реакции, соединяясь с эндогенным субстратом (глюкуроновой, серной кислотами, глицином, глутамином), образуют конъюгаты. Они, как правило, не обладают биологической активностью и, будучи высокополярными соединениями, хорошо фильтруются, но плохо реабсорбируются в почках, что способствует их быстрому выведению из организма.

Самыми распространенными реакциями конъюгации являются : ацетилирование (основной путь метаболизма сульфаниламидов, а также гидралазина, изониазида и прокаинамида); сульфатирование (реакция между веществами с фенольными или спиртовыми группами и неорганическим сульфатом. Источником последнего могут быть серосодержащие кислоты, например цистеин); метилирование (инактивируются некоторые катехоламины, ниацинамид, тиоурацил). Примеры различных типов реакций метаболитов лекарственных веществ приведены в таблице.

Типы реакций метаболизма лекарственных веществ
Тип реакции	Лекарственное вещество
I. НЕСИНТЕТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ (катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума или немикросомальными ферментами)
Окисление
Алифатическое гидроксилирование, или окисление боковой цепочки молекулы	Тиолентал, метогекситал, пентазоцин
Ароматическое гидроксилирование, или гидроксилирование ароматического кольца	Амфетамин, лидокаин, салициловая кислота, фенацетин, фенилбутазон, хлорпромазин
O-дезалкилирование	Фенацетин, кодеин
N-дезалкилирование	Морфин, кодеин, атропин, имипрамин, изопреналин, кетамин, фентанил
S-дезалкилирование	Производные барбитуровой кислоты
N-окисление	Аминазин, имипрамин, морфин
S-окисление	Аминазин
Дезаминирование	Фенамин, гисгамин
Десульфирование	Тиобарбитураты, тиоридазин
Дегалогенизация	Галотан, метоксифлуран, энфлуран
Восстановление
Восстановление азогруппы	Сульфаниламид
Восстановление нитрогруппы	Нитразепам, хлорамфеникол
Восстановление карбоновых кислот	Преднизолон
Восстановление, катализируемое алкогольдегидрогеназой	Этанол, хлоралгидрат
Эфирный гидролиз	Ацетилсалициловая кислота, норзпинефрин, кокаин, прокаинамид
Амидный гидролиз	Лидокаин, пилокарпин, изониазид новокаинамид фентанил
II. СИНТЕТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Конъюгация с глюкуроновой кислотой	Салициловая кислота, морфин, парацетамол, налорфин, сульфаниламиды
Конъюгация с сульфатами	Изопреналин, морфин, парацетамол, салициламид
Конъюгация с аминокислотами:
глицином	Салициловая кислота, никотиновая кислота
глугатионом	Изоникотиновая кислота
глутамином	Парацетамол
Ацетилирование	Новокаинамид, сульфонамиды
Метилирование	Норадреналин, гистамин, тиоурацил, никотиновая кислота

Превращение некоторых лекарственных веществ, принятых перорально, существенно зависит от активности ферментов, вырабатываемых микрофлорой кишечника, где гидролизуются нестойкие сердечные гликозиды, что существенно снижает их кардиальный эффект. Ферменты, вырабатываемые резистентными микроорганизмами, катализируют реакции гидролиза и ацетилирования, вследствие которых антимикробные средства теряют свою активность.

Существуют примеры, когда ферментативная активность микрофлоры способствует образованию лекарственных веществ, которые проявляют свою активность. Так, фталазол (фталилсульфатиазол) вне организма практически не проявляет противомикробной активности, но под влиянием ферментов микрофлоры кишечника гидролизуется с образованием норсульфазола и фталевой кислоты, оказывающих противомикробный эффект. При участии ферментов слизистой оболочки кишечника гидролизуются резерпин и ацетилсалициловая кислота.

Однако главным органом, где осуществляется биотрансформация лекарственных веществ, является печень. После всасывания в кишечнике они через воротную вену попадают в печень, где и подвергаются химическим превращениям.

Через печеночную вену лекарственные вещества и их метаболиты поступают в системное кровообращение. Совокупность этих процессов называют «эффектом первого прохождения», или пресистемной элиминацией, в результате которой количество и эффективность вещества, поступающего в общий кровоток, может изменяться.

Лекарственные вещества, обладающие «эффектом первого прохождения» через печень
Алпренолол	Кортизон	Окспренолол
Альдостерон	Лабеталол	Органические нитраты
Ацетилсалициловая кислота	Лидокаин	Пентазоцин
Верапамил	Метопролол	Пролранолол
Гидралазин	Морацизин	Резерпин
Изопреналин		Фенацетин
Имипрамин	Метоклопамид	Фторурацил
Изопреналин	Метилтестостерон

Следует иметь в виду, что при пероралъном приеме лекарств их биодоступностъ индивидуальна для каждого пациента и варьирует для каждого препарата . Вещества, подвергающиеся значительным метаболическим превращениям при первом прохождении в печени, могут не оказывать фармакологического эффекта, например лидокаин, нитроглицерин. Кроме того, метаболизм первого прохождения может осуществляться не только в печени, но и в других внутренних органах. Например, хлорпромазин сильнее метаболизируется в кишечнике, чем в печени.

На течение пресистемной элиминации одного вещества часто оказывают влияние другие лекарственные вещества. Например, аминазин снижает «эффект первого прохождения» пропранолола, в результате концентрация β-адреноблокатора в крови повышается.

Всасывание и пресистемная элиминация определяют биологическую доступность и, в значительной степени, эффективность лекарственных веществ .

Ведущую роль в биотрансформации лекарственных веществ играют ферменты эндоплазматической сети клеток печени, которые нередко называют микросомальными ферментами . Известно более 300 лекарственных веществ, способных изменять активность микросомальных ферментов . Вещества, повышающие их активность, получили название индукторов .

Индукторами ферментов печени являются: снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (хлорпромазин, трифлуоперазин), противосудорожные (фенитоин), противовоспалительные (фенилбутазон), некоторые антибиотики (рифампицин), диуретики (спиронолактон) и др.

Активными индукторами ферментных систем печени также считаются пищевые добавки, малые дозы алкоголя, кофе, хлорированные инсектициды (дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), гексахлоран). В небольших дозах некоторые лекарственные средства, например фенобарбитал, фенилбутазон, нитраты, могут стимулировать собственный метаболизм (аутоиндукция).

При совместном назначении двух лекарственных веществ, одно из которых индуцирует печеночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу последнего необходимо увеличить, а при отмене индуктора - снизить. Классический пример такого взаимодействия - сочетание антикоагулянтов непрямого действия и фенобарбитала. Специальными исследованиями доказано, что в 14% случаев причиной кровотечений при лечении антикоагулянтами является отмена лекарственных веществ, индуцирующих микросомальные ферменты печени.

Очень большой индуцирующей активностью микросомальных ферментов печени обладает антибиотик рифампицин, несколько меньшей - фенитоин и мепробамат.

Фенобарбитал и другие индукторы ферментов печени не рекомендуется применять в сочетании с парацетамолом и другими лекарственными веществами, продукты биотрансформации которых токсичнее исходных соединений. Иногда индукторы ферментов печени используют для ускорения биотрансформации соединений (метаболитов), чужеродных для организма. Так фенобарбитал, который способствует образованию глюкуронидов, можно использовать для лечения желтухи с нарушенной конъюгацией билирубина с глюкуроновой кислотой.

Индукцию микросомальных ферментов часто приходится рассматривать как нежелательное явление, поскольку ускорение биотрансформации лекарств приводит к образованию неактивных или менее активных соединений и уменьшению терапевтического эффекта. Например, рифампицин может снизить результативность лечения глюкокортикостероидами, что приводит к повышению дозы гормонального препарата.

Значительно реже в результате биотрансформации лекарственного вещества образуются более активные соединения, В частности, при лечении фуразолидоном в течение 4-5 дней в организме накапливается двуоксиэтилгидразин, который блокирует моноаминооксидазу (МАО) и альдегиддегидрогеназу, катализирующую окисление альдегидов в кислоты. Поэтому пациентам, принимающим фуразолидон, не следует употреблять спиртные напитки, так как концентрация в крови уксусного альдегида, образующегося из этилового спирта, может достичь такого уровня, при котором развивается выраженное токсическое действие этого метаболита (синдром ацетальдегида).

Лекарственные вещества, снижающие или полностью блокирующие активность ферментов печени, получили название ингибиторов .

К лекарственным веществам, угнетающим активность ферментов печени, относят наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др. В результате применения комбинации лекарственных веществ, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого лекарственного вещества, повышаются его концентрация в крови и риск побочных действий. Так, антагонист гистаминовых H 2 -репепторов циметидин дозозависимо угнетает активность ферментов печени и замедляет метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, что повышает вероятность кровотечений, а также β-адреноблокаторов, что приводят к выраженной брадикардии и артериальной гипотензии. Возможно угнетение метаболизма антикоагулянтов непрямого действия хинидином. Развивающиеся при таком взаимодействии побочные эффекты могут иметь тяжелое течение. Хлорамфеникол угнетает обмен толбутамида, дифенилгидантоина и неодикумарина (этил бискумацетата). Описано развитие гипогликемической комы при комбинированной терапии хлорамфениколом и толбутамидом. Известны летальные случаи при одновременном назначении больным азатиоприна или меркаптопурина и аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу и замедляющего метаболизм иммуносупрессивных препаратов.

Способность одних веществ нарушать метаболизм других иногда специально используют в медицинской практике. Например, дисульфирам применяют при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальдегида, накопление которого вызывает неприятные ощущения. Подобным образом действуют также метронидазол и противодиабетические средства из группы производных сульфонилмочевины.

Своеобразную блокаду активности фермента используют при отравлении метиловым спиртом, токсичность которого определяется формальдегидом образующимся в организме под влиянием фермента алкогольдегидрогеназы. Он катализирует также превращение этилового спирта в уксусный альдегид, причем сродство фермента к этиловому спирту выше, чем к метиловому. Поэтому, если в среде находятся оба спирта, фермент катализирует главным образом биотрансформацию этанола, и формальдегид, обладающий значительно более высокой токсичностью, чем уксусный альдегид, образуется в меньшем количестве. Таким образом, этиловый спирт можно использовать в качестве противоядия (антидота) при отравлении метиловым спиртом.

Этиловый спирт изменяет биотрансформацию многих лекарственных веществ . Однократное его применение блокирует инактивацию различных лекарственных веществ и может усиливать их действие. В начальной стадии алкоголизма активность микросомальных ферментов печени может увеличиваться, что ведет к ослаблению действия лекарственных веществ вследствие ускорения их биотрансформации. Напротив, на более поздних стадиях алкоголизма, когда многие функции печени нарушены, следует учитывать, что действие лекарственных веществ, биотрансформация которых в печени нарушена, может заметно усилиться.

Взаимодействие лекарственных веществ на уровне метаболизма может реализовываться через изменение печеночного кровотока. Известно, что факторы лимитирующие метаболизм препаратов с выраженным эффектом первичной элиминации (пропранолол, верапамил и др.) - это величина печеночного кровотока и в значительно меньшей степени активность гепатоцитов. В связи с этим любые лекарственные вещества, уменьшающие регионарное печеночное кровообращение, снижают интенсивность метаболизма данной группы препаратов и повышают их содержание в плазме крови.

Способность некоторых природных полифенолов оказывать влияние на канцерогенез тесно связана с действием на систему многоцелевых оксидаз микросом.

Ваттенберг и сотрудники оценивали активность этой системы путем определения арилгидроксилазы углеводородов (АГ). Индукторами АГ наряду с ПАУ являются фенотиазины, флавоны, 2-фенил-бензотиазол и другие соединения. Вначале исследователи считали, что в тканях предсуществует определенный уровень АГ, который может возрастать под влиянием указанных индукторов.

Однако впоследствии выяснилось, что «базальная» активность АГ характерна только для печени, а в слизистой оболочке тонкой кишки или в легких обнаружение АГ связано с наличием в корме животных индуктора этой системы. Последний входил в состав люцерны - составной части виварного рациона крыс, который благодаря этому индуцировал АГ в указанных тканях в отличие от очищенных синтетических рационов. Это послужило отправным пунктом интересных исследований, связанных с обнаружением индукторов АГ в овощных культурах, относящихся к семейству Brassicaceae, - брюссельской цветной и качанной капусте, турнепсе. Добавление к диете крыс брюссельской или качанной капусты усиливает в слизистой оболочке тонкой кишки крыс О-деалкилирование фенацетина и 7-этокси-кумарина.

Химический анализ показал, что индуцирующей активностью обладает фракция, содержащая индольные соединения, среди которых идентифицированы индол-3-карбинол, индол-3-ацетонитрил и 3,3´-дииндолил-метан (Loub е. а., 1975).

Ферментативное образование индукторов арилгидроксилазы
в растении (Brassica oleracea) (Loub e. a., 1975)

Для индукции АГ эти соединения вводили крысам в количествах 0,1 ммоль индола в 1 мл диметилсульфоксида. При этом индол-3-карбинол повысил активность АГ по сравнению с контролем в 55 раз в печени и в 31 раз в слизистой тонкой кишки. Два других препарата менее активно индуцировали АГ в указанных тканях, причем индол-3-ацетонитрил при введении в указанной дозе проявляет токсичность.

Исходное индольное соединение - индолилметилглюкозинолат - содержится во многих овощах, и, когда цельность растительных клеток нарушается, фермент мирозиназа превращает его в производные, показанные на рисунке. Четвертое из них - аскорбиген - обладает слабой индуцирующей активностью. Наличие в растениях индо-лилметилглюкозинолата генетически детерминировано и зависит от видовых особенностей, условий произрастания, степени зрелости, хранения и т. д.

Ваттенберг и сотрудники (Wattenberg е. а., 1968) изучили способность различных флавоновых соединений индуцировать БП-гидроксилазу в печени и легких крыс.

Наряду с синтезированным β-нафтофлавоном индукторами ферментной системы оказались содержащиеся в плодах цитрусовых 5,6,7,8,4´-пен-таметоксифлавон (тангеритин) и 5,6,7,8,3´,4´-гексаметоксифлавон (нобилетин).

Наличие метоксигрупп в составе этих природных соединений делает их индукторами БП-гидроксилазы, а содержащиеся в растениях полигидроксилированные формы флавонов лишены этой способности. При введении этих соединений крысам активность БП-гидроксилазы возрастает в печени в 4 - 6 раз, а в легких - в среднем в 3 раза по сравнению с соответствующими контролями.

В наших исследованиях изучалась индукция деметилазы ДМНА под влиянием полифенолов астрозида, кверцетина, пентоацетата кверцетина и квертина, полученных на кафедре фармацевтической химии Киевского института усовершенствования врачей. Предварительные данные показали, что кварцетин при одно- и трехразовом введении крысам, а квертин при скармлил вании в течение 10 дней усиливают деметилирование ДМНА. Эти исследования будут продолжены для выяснения возможного антиканцерогенного действия препаратов.

Таким образом, рассмотрены некоторые и индолы пищевых растений, усиливающие метаболизм канцерогенов. Мы сознательно не касаемся в этой главе некоторых других природных индукторов MOM , которые могут оказать вредное действие на организм. Следует напомнить, что индукция MOM не всегда коррелирует с антиканцерогенным действием соединений.

Однако в последнее время Ваттенберг (Wattenberg, 1975а) пришел к заключению, что большинство активных индукторов этой системы уменьшает опухолеобразование.

Если при этом не активируется система обезвреживания канцерогенов, а наоборот, возникают активные бластомогенные метаболиты, то избыток последних не успевает вступить во взаимодействие с чувствительными мишенями в клетке.

По мнению Ваттенберга, большую опасность представляет процесс медленного образования «проксимальных» канцерогенов, контакт которых с биополимерами оказывается более длительным. В качестве доказательства автор отмечает 15 индукторов MOM , которые подавляли бластомогенное действие 9 различных по структуре канцерогенов.

Однако антиканцерогенное действие не доказано для некоторых других активных индукторов MOM , в том числе и для ряда фенольных и индольных соединений, содержащихся в растениях.

Мы полагаем, что обнаружение и идентификация безвредных для человека природных индукторов MOM важны как первый этап отбора соединений с предполагаемым антиканцерогенным действием. В дальнейшем необходима проверка способности этих соединений подавлять химический канцерогенез.

Гепатолог → О печени → Изменения печеночных ферментов при различных патологиях, их диагностическое значение

Группа белковых веществ, которые увеличивают активность различных обменных процессов, называется ферментами.

Успешное протекание биологических реакций требует специальных условий – повышенной температуры, определенного давления или присутствия некоторых металлов.

Ферменты помогают ускорить химические реакции без соблюдения этих условий.

Что такое ферменты печени

Исходя из своих функции, энзимы располагаются внутри клетки, на клеточной мембране, входят в состав различных клеточных структур и участвуют в реакциях внутри нее. По выполняемой функции выделяют следующие группы:

гидролазы – расщепляют молекулы веществ;синтетазы – участвуют в молекулярном синтезе;трансферазы – транспортируют участки молекул;оксиредуктазы – влияют на окислительно-восстановительные реакции в клетке;изомеразы – меняют конфигурацию молекул;лиазы – образуют дополнительные молекулярные связи.

Работа многих энзимов требует присутствия дополнительных ко-факторов. Их роль выполняют все витамины, микроэлементы.

Какие есть ферменты печени

Каждая клеточная органелла обладает своим набором веществ, которые определяют ее функцию в жизни клетки. На митохондриях расположены энзимы энергетического обмена, гранулярный эндоплазматический ретикулум завязан на синтезе белков, гладкий ретикулум участвует в липидном, углеводном обмене, лизосомы содержат ферменты гидролиза.

Ферменты, которые возможно обнаружить в плазме крови, условно делят на три группы:

Секреторные. Они синтезируются в печени и выделяются в кровь. Примером являются энзимы свертывания крови, холинэстераза.Индикаторные, или клеточные (ЛДГ, глутоматдегидрогеназа, кислая фосфотаза, АЛТ,АСТ). В норме обнаруживаются в сыворотке только их следы, т.к. расположение их внутриклеточное. Повреждение тканей вызывает выброс этих ферментов в кровь, по их количеству можно судить о глубине поражения.Экскреторные энзимы синтезируются и выделяются вместе с желчью (щелочная фосфотаза). Нарушение этих процессов ведет к увеличению их показателей в крови.

Какие ферменты используют в диагностике

Патологические процессы сопровождаются появлением синдромов холестаза и цитолиза. Для каждого из них характерны свои изменения в биохимических показателях сывороточных ферментов.

Холестатический синдром – это нарушение желчевыделения. Определяется по изменению активности следующих показателей:

увеличение экскреторных ферментов (щелочная фосфотаза, ГГТП, 5-нуклеотидаза, глюкуронидаза);повышение билирубина, фосфолипидов, желчных кислот, холестерина.

Цитолитический синдром говорит о разрушении гепатоцитов, повышении проницаемости клеточных мембран. Состояние развивается при вирусных, токсических повреждениях. Характерно изменение индикаторных ферментов – АЛТ, АСТ, альдолазы, ЛДГ.

Щелочная фосфотаза может быть как печеночного, так и костного происхождения. О холестазе говорит параллельный подъем ГГТП. Активность увеличивается при опухолях печени (желтушность может не проявиться). Если параллельно не происходит увеличение билирубина, можно предположить развитие амилоидоза, абсцесса печени, лейкоза или гранулёмы.

ГГТП повышается одновременно с увеличением щелочной фосфотазы и указывает на развитие холестаза. Изолированное увеличение ГГТП может быть при злоупотреблении алкоголем, когда еще нет грубых изменений печеночной ткани. Если развился фиброз, цирроз или алкогольный гепатит, одновременно повышается уровень других печеночных энзимов.

Трансаминазы представлены фракциями АЛТ и АСТ. Аспартатаминотрансфераза находится в митохондриях печени, сердца, почек и скелетной мускулатуры. Повреждение их клеток сопровождается выходом большого количества фермента в кровь. Аланинаминотрансфераза является ферментом цитоплазмы. Его абсолютное количество небольшое, но содержание в гепатоцитах наибольшее, по сравнению с миокардом и мышцами. Поэтому повышение АЛТ более специфично для повреждения клеток печени.

Имеет значение изменение соотношения АСТ/АЛТ. Если оно 2 и более, то это говорит о гепатите или циррозе. Особенно высокие ферменты наблюдаются при гепатитах с активным воспалением.

Лактатдегидрогеназа – фермент цитолиза, но не является специфичным для печени. Может увеличиваться у беременных, новорожденных, после тяжелых физических нагрузок. Значительно увеличивается ЛДГ после инфаркта миокарда, эмболии легких, обширных травм с разможжением мышц, при гемолитической и мегалобластной анемии. На уровень ЛДГ опираются при дифференциальной диагностике болезни Жильбера – синдром холестаза сопровождается нормальным показателем ЛДГ. При других желтухах в начале ЛДГ остается неизменным, а затем повышается.

Анализ на ферменты печени

Подготовку к анализу начинают за сутки. Нужно полностью исключить алкоголь, вечером не употреблять жирных и жареных блюд. За час до анализа не курить.

Выполняют забор венозной крови натощак утром.

Печеночный профиль включает в себя определение следующих показателей:

АЛТ;АСТ;щелочная фосфотаза;ГГТП;билирубин и его фракции.

Также обращают внимание на общий белок, отдельно уровень альбумина, фибриногена, показатели глюкозы, 5-нуклеотидаза, церулоплазмин, альфа-1-антитрипсин.

Диагностика и нормы

Нормальные биохимические показатели, характеризующие работу печени, отражены в таблице

Показатель	Норма
Общий белок	65-85 г/л
Холестерин	3,5-5,5 ммоль/л
Общий билирубин	8,4-20,5 мкмоль/л
Прямой билирубин	2,2-5,1 мкммоль/л
Непрямой билирубин	До 17,1 мкмоль/л
АЛТ	У мужчин до 45 Ед/лУ женщин до 34 Ед/л
АСТ	У мужчин до 37 Ед/лУ женщин до 30 Ед/л
Коэффициент Ритиса (соотношение АСТ/АЛТ)	0,9-1,7
Щелочная фосфотаза	До 260 Ед/л
ГГТП	У мужчин 10-71 Ед/лУ женщин 6-42 Ед/л

Печеночные энзимы при беременности

Большая часть лабораторных показателей во время беременности остаются в пределах нормы. Если возникают незначительные колебания ферментов, то они проходят вскоре после родов. В третьем триместре возможен значительный подъем щелочной фосфотазы, но не более 4 норм. Это связано с выделением фермента плацентой.

Повышение других печеночных энзимов, особенно в первой половине гестации, следует связывать с развитием патологии печени. Это может быть поражение печени, вызванное беременностью – внутрипеченочный холестаз, жировой гепатоз. Также изменение в анализах появится при тяжелом гестозе.

Цирроз и изменения в биохимии

Патология печени, связанная с перестройкой ткани, вызывает изменения во всех функциях органа. Отмечается повышение неспецифических и специфических ферментов. Высокий уровень последних характерен для цирроза. Это такие энзимы:

аргиназа;фруктозо-1-фосфатальдолаза;нуклеотидаза.

В биохимическом анализе можно заметить изменения и других показателей. Альбумин снижается менее 40 г/л, глобулины могут увеличиваться. Холестерин становится менее 2 ммоль/л, мочевина ниже 2,5 ммоль/л. Возможно увеличение гаптоглобина.

Значительно увеличивается билирубин за счет роста прямой и связанной формы.

Микросомальные ферменты

Эндоплазматический ретикулум гепатоцитов производит полостные образования – микросомы, содержащие на своих мембранах группу микросомальных ферментов. Их предназначение – обезвреживание ксенобиотиков и эндогенных соединений путем окисления. Система включает в себя несколько ферментов, среди них цитохром Р450, цитохром b5 и другие. Эти энзимы обезвреживают лекарственные препараты, алкоголь, токсины.

Окисляя лечебные вещества, микросомальная система ускоряет их выведение и снижает время действия на организм. Некоторые вещества способны повышать активность цитохрома, тогда говорят об индукции микросомальных энзимов. Это проявляется ускорением распада лекарства. Индукторами могут выступать алкоголь, рифампицин, фенитоин, карбамазепин.

Другие лекарственные препараты ингибируют миросомальные ферменты, что проявляется удлинением жизни лекарства и увеличением его концентрации. В роли ингибиторов могут выступать флюконазол, циклоспорин, дилтиазем, верапамил, эритромицин.

Внимание! Учитывая возможность ингибирования или индукции микросомальных реакций, только врач может правильно назначить несколько препаратов одновременно без вреда для больного.

Роль микросомального окисления в жизни организма сложно переоценить или не заметить. Инактивация ксенобиотиков (ядовитых веществ), распад и образование гормонов надпочечников, участие в обмене белков и сохранении генетической информации – это лишь малая известная толика проблем, которые решаются благодаря микросомальному окислению. Это автономный процесс в организме, который запускается после попадания триггерного вещества и заканчивающийся с его эллиминацией.

Определение

Микросомальное окисление – это каскад реакций, входящих в первую фазу преобразования ксенобиотиков. Суть процесса заключается в гидроксилировании веществ с использованием атомов кислорода и образованием воды. Благодаря этому меняется структура первоначального вещества, а его свойства могут как подавляться, так и усиливаться.

Микросомальное окисление позволяет перейти к реакции конъюгации. Это вторая фаза преобразования ксенобиотиков, в конце которой к уже существующей функциональной группе присоединятся молекулы, вырабатываемые внутри организма. Иногда образуются промежуточные вещества, вызывающие повреждение клеток печени, некроз и онкологическое перерождение тканей.

Окисление оксидазного типа

Реакции микросомального окисления происходят вне митохондрий, поэтому на них расходуется около десяти процентов всего кислорода, попадающего в организм. Основные ферменты в этом процессе – оксидазы. В их структуре присутствуют атомы металлов с переменной валентностью, такие как железо, молибден, медь и другие, а значит, они способны принимать электроны. В клетке оксидазы расположены в особых пузырьках (пероксисомах), которые находятся на внешних мембранах митохондрий и в ЭПР (зернистый эндоплазматический ретикулюм). Субстрат, попадая на пероксисомы, теряет молекулы водорода, которые присоединяются к молекуле воды и образуют перекись.

Существует всего пять оксидаз:

Моноаминооксигеназа (МАО) – помогает окислять адреналин и другие биогенные амины, образующиеся в надпочечниках;

Диаминооксигеназа (ДАО) – участвует в окислении гистамина (медиатор воспаления и аллергии), полиаминов и диаминов;

Оксидаза L-аминокислот (то есть левовращающихся молекул);

Оксидаза D-аминокислот (правовращающихся молекул);

Ксантиноксидаза – окислят аденин и гуанин (азотистые основания, входящие в молекулу ДНК).

Значение микросомального окисления по оксидазному типу состоит в устранении ксенобиотиков и инактивации биологически активных веществ. Образование перекиси, оказывающей бактерицидное действие и механическое очищение в месте повреждения, является побочным явлением, которое занимает важное место среди прочих эффектов.

Окисление оксигеназного типа

Реакции оксигеназного типа в клетке также происходят на зернистом эндоплазматическом ретикулуме и на внещних оболочках митохондрий. Для этого необходимы специфические ферменты – оксигеназы, которые мобилизуют молекулу кислорода из субстрата и внедряют ее в окисляемое вещество. Если внедряется один атом кислорода, то фермент называется монооксигеназа или гидроксилаза. В случае внедрения двух атомов (то есть целой молекулы кислорода), фермент носит название диаксигеназа.

Реакции окисления оксигеназного типа входят в трехкомпонентный мультиферментный комплекс, который участвует в переносе электронов и протонов из субстрата с последующей активацией кислорода. Весь этот процесс происходит с участием цитохрома Р450, о котором более подробно еще будет рассказано.

Примеры реакций оксигеназного типа

Как уже упоминалось выше, монооксигеназы для окисления используют только один атом кислорода из двух, имеющихся в наличии. Второй они присоединяют к двум молекулам водорода и образуют воду. Одним из примеров такой реакции может служить образование коллагена. Донором кислорода в таком случае выступает витамин С. Пролингидроксилаза отбирает у него молекулу кислорода и отдает его пролину, который, в свою очередь, входит в молекулу проколлагена. Этот процесс придает прочности и эластичности соединительной ткани. Когда в организме дефицит витамина С, то развивается подагра. Она проявляется слабостью соединительной ткани, кровотечениями, гематомами, выпадением зубов, то есть качество коллагена в организме становится ниже.

Еще одним примером могут служить гидроксилазы, которые преобразуют молекулы холестерина. Это один из этапов образования стероидных гормонов, в том числе и половых.

Малоспецифичные гидроксилазы

Это гидролазы, необходимые для окисления чужеродных веществ, таких как ксенобиотики. Смысл реакций заключается в том, чтобы сделать такие вещества более податливыми для выведения, более растворимыми. Этот процесс называется детоксикацией, а происходит он по большей части в печени.

За счет включения целой молекулы кислорода в ксенобиотики производится разрыв цикла реакций и распад одного сложного вещества на несколько более простых и доступных для обменных процессов.

Активные формы кислорода

Кислород является потенциально опасным веществом, так как, по сути, окисление – это процесс горения. В виде молекулы О2 или воды он стабилен и химически инертен, потому что его электрические уровни заполнены, и новые электроны не могут присоединиться. Но соединения, в которых у кислорода не у всех электронов есть пара, имеют высокую реакционную способность. Поэтому их называют активными.

Такие соединения кислорода:

В монооксидных реакциях образуется супероксид, который отделяется от цитохрома Р450.В оксидазных реакциях идет образование пероксидного аниона (перекиси водорода).Во время реоксигенации тканей, которые подверглись ишемии.

Самым сильным окислителем является гидроксильный радикал, он существует в свободном виде всего миллионную долю секунды, но за это время успевает пройти множество окислительных реакций. Его особенностью является то, что гидроксильный радикал воздействует на вещества только в том месте, в котором образовался, так как не может проникать через ткани.

Супероксиданион и перекись водорода

Эти вещества активны не только в месте образования, но и на некотором удалении от них, так как могут проникать через мембраны клеток.

Гидроксильная группа вызывает окисление остатков аминокислот: гистидина, цистеина и триптофана. Это приводит к инактивации ферментных систем, а также нарушению работы транспортных белков. Кроме того, микросомальное окисление аминокислот приводит к разрушению структуры нуклеиновых азотистых оснований и, как следствие, страдает генетический аппарат клетки. Окисляются и жирные кислоты, входящие в состав билипидного слоя клеточных мембран. Это влияет на их проницаемость, работу мембранных электролитных насосов и на расположение рецепторов.

Ингибиторы микросомального окисления – это антиоксиданты. Они содержатся в продуктах питания и вырабатываются внутри организма. Самым известным антиоксидантом является витамин Е. Эти вещества могут сдерживать микросомальное окисление. Биохимия описывает взаимодействие между ними по принципу обратной связи. То есть чем больше оксидаз, тем сильнее они подавляются, и наоборот. Это помогает сохранять равновесие между системами и постоянство внутренней среды.

Электротранспортная цепь

Микросомальная система окисления не имеет растворимых в цитоплазме компонентов, поэтому все ее ферменты собраны на поверхности эндоплазматического ретикулума. Эта система включает несколько белков, которые формируют электротранспортную цепь:

НАДФ-Р450-редуктаза и цитохром Р450;

НАД-цитохромВ5-редуктаза и цитохром В5;

Стеаторил-КоА-десатураза.

Донором электронов в подавляющем числе случаев выступает НАДФ (никотинамидадениндинуклеотидфосфа́т). Он окисляется НАДФ-Р450-редуктазой, который содержит два кофермента (ФАД и ФМН), для принятия электронов. В конце цепи ФМН окисляется при помощи Р450.

Цитохром Р450

Это фермент микросомального окисления, гем-содержащий белок. Связывает кислород и субстрат (как правило, это ксенобиотик). Название его связано с поглощением света с длинной волны в 450 нм. Биологи обнаружили его во всех живых организмах. На данный момент описано более одиннадцати тысяч белков, входящих в систему цитохром Р450. У бактерий это вещество растворено в цитоплазме, и считается, что такая форма является наиболее эволюционно древней, чем у человека. У нас цитохром Р450 – это пристеночный белок, зафиксированный на эндоплазматической мембране.

Ферменты данной группы участвуют в обмене стероидов, желчных и жирных кислот, фенолов, нейтрализации лекарственных веществ, ядов или наркотиков.

Свойства микросомального окисления

Процессы микросомального окисления обладают широкой субстратной специфичностью, а это, в свою очередь, позволяет обезвреживать разнообразные вещества. Одиннадцать тысяч белков цитохрома Р450 могут складываться более чем в сто пятьдесят изоформ этого фермента. Каждая из них имеет большое количество субстратов. Это дает возможность организму избавляться практически от всех вредных веществ, которые образуются внутри него или попадают извне. Вырабатываясь в печени, ферменты микросомального окисления могут действовать как на месте, так и на значительном удалении от этого органа.

Регуляция активности микросомального окисления

Микросомальное окисление в печени регулируется на уровне информационной РНК, а точнее ее функции – транскрипции. Все варианты цитохрома Р450, например, записаны на молекуле ДНК, и для того чтобы он появился на ЭПР, необходимо «переписать» часть информации с ДНК на информационную РНК. Затем иРНК направляется на рибосомы, где образуются молекулы белка. Количество этих молекул регулируется извне и зависит от объема веществ, которые необходимо деактивировать, а также от наличия необходимых аминокислот.

На данный момент описано более двухсот пятидесяти химических соединений, которые активируют в организме микросомальное окисление. К ним относятся барбитураты, ароматические углеводы, спирты, кетоны и гормоны. Несмотря на такое кажущееся разнообразие, все эти вещества липофильны (растворимы в жирах), а значит восприимчивы к цитохрому Р450.

Многие химические вещества, как эндогенные, так и поступающие из окружающей среды, обладают способностью усиливать в организме синтез ферментов биотрансформации ксенобиотиков. Этот феномен, получивший название индукции ферментов, существенным образом определяет чувствительность живых существ к действию токсикантов.

Несколько сот химических веществ совершенно разного строения, как установлено, являются индукторами монооксигеназ и других ферментативных систем. К числу сильных индукторов микросомальных ферментов принадлежат многие лекарственные препараты и токсиканты антропогенного происхождения. Все индукторы - жирорастворимые органические вещества. Их действие, как правило, неспецифично, то есть индуктор вызывает повышение активности не одного, а нескольких ферментов. Индукция возможна, как правило, только при повторном введении химического соединения животному.
Многочисленные индукторы монооксигеназных систем можно отнести к одному из двух классов. Представителем первого класса является фенобарбитал, другие барбитураты, некоторые лекарства и инсектициды. Ко второму классу индукторов относятся в основном полициклические углеводороды: ТХДД, 3-метилхолантрен, бенз[а]пирен и т.д. Самым сильным из известных индукторов монооксигеназ является 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин (ТХДД). Его эффективная доза составляет 1 мкг/кг массы. В подавляющем большинстве случаев ксенобиотики проявляют свойства индукторов, действуя в значительно больших дозах (более 10 мг/кг).
Фенобарбитал вызывает выраженную пролиферацию гладкого эндо- плазматического ретикулума в гепатоцитах и увеличение активности цитохрома Р-450. В результате возрастает мощность таких процессов, как деметилирование, гидроксилирование и эпоксидирование ксенобиотиков.
Индукция, вызываемая полициклическими углеводородами не сопровождается пролиферацией гладкого эндоплазматического ретикулума, но при этом существенно возрастает активность цитохрома Р450, УДФГ-трансфе- разы, гидроксиолаз.
Поскольку ксенобиотики, как правило, вызывают индукцию более чем одной ферментативной системы (барбитураты, полигалогенированные бифенилы одновременно вызывают индукцию цитохрома Р450, УДФГТ, GST и др.), предсказать влияние индукторов на токсикокинетику и
токсикодинамику ксенобиотика практически не возможно. Эффект может быть определен только экспериментально.
Индукция предполагает синтез дополнительного количества того или иного фермента в органах и тканях de novo. Ингибиторы синтеза белка (пу- ромицин, циклогексимид), а также ингибиторы синтеза РНК (актиномицин Д) блокируют индукцию микросомальных ферментов. Так как блокаторы синтеза ДНК (гидроксимочевина) не эффективны, то из этого следует, что феномен индукции ферментов биотрансформации ксенобиотиков реализуется на уровне транскрипции генетической информации.
Помимо усиления синтеза ферментов дополнительным механизмом индукции является стабилизация информационной РНК и белковых молекул в клетке.
Достаточно часто усиление метаболизма ксенобиотиков приводит к снижению их токсичности. Так, повторное введение фенобарбитала белым крысам самцам приводит к увеличению резистентности животных примерно в полтора раза к высокотоксичным ФОС. Понижается чувствительность экспериментальных животных к цианидам. Вместе с тем токсичность других веществ, при этом, существенно возрастает. Например, усиливается гепато- токсическое действие алкалоида монокротолина и циклофосфамида, канцерогенная активность 2-нафтиламина. Вследствие индукции усиливается также токсичность четыреххлористого углерода, бромбензола и др.
Другим последствием индукции может быть изменение соотношения интенсивности метаболизма ксенобиотиков в разных органах и тканях, в результате чего основным органом биотрансформации ксенобиотика у экспериментального животного, получавшего индукторы, становится иной орган, чем у интактных животных. Так, после введения крысам 3-метилхолантрена (индуктор) основным органом метаболизма 4-ипомеанола (токсичный дериват фурана) становятся не легкие (как в норме), а печень.

Индукторы из группы производных барбитуровой кислоты способны одновременно активировать синтез одних изоферментов (например, цитохром Р450 зависимых оксидаз) и угнетать активность других. В этой связи трудно предсказать последствия влияния индукторов на токсичность ксенобиотиков.
У животных индукция микросомальных ферментов нередко становится следствием экологического контакта с такими токсикантами, как ПАУ, органические растворители, диоксины, галогенированные инсектициды и т.д. или длительного применения некоторых лекарственных препаратов (барбитураты, антибиотики типа рифампицин и т.д.).
Многие вещества способны угнетать активность ферментов, катализирующих биотрансформацию ксенобиотиков.
Группа ингибиторов включает: конкурентные ингибиторы ферментов. Например, этиловый спирт - ингибитор метаболизма метанола или этиленгликоля; никотинамид - угнетает N-деметилирование аминопирена и т.д.; неконкурентные ингибиторы. Это, как правило, алкилирующие агенты, угнетающие активность фермента, но не конкурирующие с субстратом. Например, метирапон является хорошо известным ингибитором монооксиге- назных реакций биотрасформации. К этой же группе относится вещество SKF-525 - известный ингибитор Р450; «суицидные ингибиторы» - вещества, образующиеся в процессе метаболизма ксенобиотика при участии данного фермента и одновременно являющиеся его ингибиторами. Например, ингибиторами такого рода цитохрома Р450 являются дигидропиридины; метаболиты пиперонилбутоксида угнетают микросомальное окисление многих ксенобиотиков в печени, таких как альдрин, анилин, аминопирен, карбарил и др; реакционноспособные промежуточные метаболиты, ингибирующие активность ферментов нескольких типов в месте их образования. К таким
веществам относятся метаболиты четыреххлористого углерода, дихлорэтана и т.д.; ингибиторы синтеза кофакторов и простетических групп ферментов. К числу таких относятся, например, кобальт, блокирующий синтез гема, являющегося простетической группой цитохром-Р450-зависимых оксидаз; вещества истощающие запасы глутатиона в клетках.
Если ксенобиотик подвергается в организме детоксикации, угнетение процесса его биотрансформации приводит к повышению токсичности, если происходит активация ферментов биотрансформации - токсичность вещества понижается. Например, при отравлении грибами рода Coprinus через 3 - 6 часов после их поедания развивается повышенная чувствительность к этанолу, продолжающаяся до 3 суток. После приема этанола через 20-120 минут появляются тошнота, рвота, покраснение кожных покровов, резкая головная боль, тахикардия, снижение артериального давления. В тяжелых случаях возможна потеря сознания. Явления обусловлены тем, что в грибах содержится термостабильный токсин - протокоприн. В организме это вещество превращается в коприн - мощный ингибитор альдегиддегидрогеназы.
Наиболее простым методом выявления способности веществ влиять на метаболизм ксенобиотиков является опыт с определением продолжительности сна лабораторных животных, вызванного гексобарбиталом. Это вещество довольно быстро разрушается печеночными микросомальными энзимами и поэтому эффект может быть оценен в течение относительно короткого промежутка времени. Ингибиторы метаболизма, введенные до наркотического препарата, удлиняют продолжительность сна. Так, хлорамфеникол в дозах 5200 мг/кг, при введении за 0,5-1,0 час до гексобарбитала дозозависимо увеличивает продолжительности сна мышей (в высоких дозах - десятикратно).
Многие ингибиторы микросомальных энзимов одновременно вызывают и их индукцию. Ингибирование, как правило, процесс быстрый,
состоящий в прямом взаимодействии ксенобиотика с ферментом. Индукция - более длительный во времени процесс. В этой связи нередко после действия вещества наблюдается период кратковременного снижения активности мо- нооксигеназ, сменяющийся периодом относительно стойкого повышения их активности.
Многие ткани являются мишенью для повреждающего действия продуктов метаболизма некоторых ксенобиотиков. Как правило, чем менее токсично вещество, то есть, чем большее его количество вызывает интоксикацию, тем выше вероятность того, что в основе инициации различных форм токсического процесса может лежать действие реактивных промежуточных продуктов метаболизма. Некоторые вещества активируются уже в ходе однократного превращения, другие в результате многоэтапных превращений, локализующихся порой в разных органах и тканях. Одни метаболиты проявляют свое пагубное действие непосредственно в месте образования, другие способны мигрировать, производя эффект в других органах.