Наследственный ангионевротический отёк. НАО: наследственный ангионевротический отёк

Наследственный ангионевротический отёк (НАО) - редкое заболевание, связанное с количественной недостаточностью (тип НАО - 1) или недостаточной активностью (тип НАО - 2) C1-ингибитора (англ.) русск. системы комплемента человека, что приводит к неконтролируемым внутренним реакциям в крови и проявляется в виде отеков на теле. Чаще всего отеки возникают на руках, ногах, лице, в брюшной полости, а также в гортани.

Отек гортани часто затрудняет поступление воздуха в организм, что в свою очередь, может привести к удушью. Поэтому, в случае возникновения отека гортани, госпитализация обязательна. Отеки в брюшной полости сопровождаются острыми болями и сильной рвотой и также требуют госпитализации.

Энциклопедичный YouTube

1 / 2

К. Борк - Наследственный ангионевротический отек

Ангионевротический отек гортани - симптомы и лечение

Субтитры

Патогенез

C1-ингибитор - высокогликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени и угнетающий протеолитическую активность субкомпонентов Clr и Cls, предупреждая таким образом активацию С4 и С2 компонентов комплемента. Недостаточность C1-ингибитора приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента. Причем в 15 % случаев концентрация С1-ингибитора остается в норме, а снижена только его функциональная активность. Определение причины дефицита имеет принципиальное значение для выбора метода лечения этого аутоиммунного заболевания.

Патогенез НАО сходен с патогенезом крапивницы и связан с дилатацией и повышением проницаемости сосудов (преимущественно венул) глубоких (в отличие от крапивницы) слоев дермы и подслизистого слоя, вызванной компонентами комплемента и кининами калликреин-брадикининовой цепи. Кроме того, эти вазоактивные пептиды вызывают спазм гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и полых органов.

Типы НАО

Структура C1-ингибитора закодирована в 11-ой хромосоме , этот протеин является альфа-2-глобулином и вырабатывается преимущественно в гепатоцитах, хотя активированные моноциты, мегакариоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты способны синтезировать его в небольших количествах. Существуют три типа НАО, фенотипически идентичные.

НАО 1-го типа

НАО 1-го типа (85 % случаев). Дефицит С1-ингибитора обусловлен нефункционирующим геном. Мутация заключается в разнообразных включениях или делециях одного или нескольких нуклеотидов в области гена, кодирующего С1-ингибитор. Мутация наследуется как аутосомно-доминантный, менделирующий признак, хотя приблизительно 25 % случаев НАО обусловлены спонтанной мутацией.

НАО 2-го типа

НАО 2-го типа (15 % случаев). У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Обычная причина - точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует «реактивный центр» - активный связывающий/разделяющий участок молекулы. Не функционирующий С1-ингибитор не расходуется, что приводит к более высокой, чем в норме, концентрации в сыворотке крови.

НАО 3-го типа

НАО 3-го типа (распространенность неизвестна) - недавно описанное заболевание. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания неизвестен и, вероятно, не связан с С1-ингибитором. До недавнего времени считалось, что этот тип НАО встречается только у женщин (характер родословных предполагает Х-сцепленный доминантный тип наследования), однако были выявлены семьи, в которых данный тип НАО был диагностирован и у мужчин.

Приобретенный ангионевротический отек вследствие дефицита С1-ингибитора встречается у пожилых людей, часто ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, наличием антител к С1-ингибитору или с хронической инфекцией.

История НАО

Начало истории наследственного ангиоотека положил немецкий врач-терапевт и хирург, автор большого числа открытий и новшеств в области медицины Иренеус Квинке .

1882 - Иренеус Квинке впервые описывает отёк Квинке .
1888 - У. Осиер (W. Osier) наблюдает и описывает наследственную форму отека Квинке. Отеки периодически появляются у 24-летней женщины. Осиер обращает внимание на семейную форму данного заболевания, так как подобные симптомы наблюдались у пяти предшедствующих поколений семьи пациентки. Отек впервые описывается, как Наследсвенный ангионевротический отек.
1917 - Становится известно об аутосомно-доминантном характере заболевания
1963 - Donaldson и Evans описали причину этого заболевания как биохимический дефект - отсутствие ингибитора С1 (C1INH deficiency).
1986 - Было установлено, что этот генный дефект связан с хромосомой 11.
1972 - Caldwell впервые описал взаимосвязь дефицита ингибитора С1-эстеразы с лимфопролиферативными заболеваниями (приобретенный ангиоотек)
1987 - Alsenz, Bork и Loos обнаружили IgG1-антитела к ингибитору С1-эстеразы (приобретенный ангиоотек).
2000 - описаны эстрогензависимые отеки.

Лечение наследственного ангионевротического отёка

Лечение во время острых приступов наследственного ангионевротического отёка

Лечение должно быть начато настолько рано, насколько это возможно!

Концентрат C1-ингибитора.
1. нативный С1-ингибитор (выделенный из плазмы): Berinert, Cinryze (у подростков и взрослых), Cetor;
2. рекомбинантный С1-ингибитор (получаемый из молока генномодифицированных кроликов): Rhucin.
Антагонисты рецептора к брадикинину: инкатибант .
Только для взрослых. В педиатрии исследования продолжаются.
Ингибитор калликреина: Kalbitor (Ecallantide)
Свежезамороженная плазма, если нет возможности использовать препараты С1-ингибитора и другие современные лекарства.

Долгосрочная профилактика наследственного ангионевротического отёка

Долгосрочная профилактика требуется пациентам, если:

частота обострений НАО более, чем одно обострение в месяц;
когда-либо возникал отёк гортани;
когда-либо требовалась интубация трахеи или госпитализации в отделение реанимации/интенсивной терапии;
приступы НАО сопровождаются временной нетрудоспособностью или пропусками занятий более, чем 10 дней в год;
из-за приступов НАО наблюдается значительное снижение качества жизни;
у пациента существует какая-либо наркотическая зависимость;
контакт пациента с центрами здравоохранения ограничен;
у пациента происходит резкое развитие обострений НАО;
если неэффективна т. н. on-demand therapy (терапия по требованию).

Для долгосрочной профилактики эксперты Международного Консенсуса по лечению НАО (2010) рекомендуют следующие группы препаратов:

Т. н. «облегчённые» андрогены: Станозолол, Даназол, Оксандролон.
Эта группа препаратов достаточно эффективна, но обладает большим количеством серьезных побочных эффектов. И, если для получения клинического эффекта (состояния контролируемости) необходима доза более 200мг/сутки (по Даназолу), то следует взвесить ожидаемую пользу и возможный риск развития побочных эффектов.
Ингибиторы фибринолиза (антифибринолитики): ε-аминокапроновая и Транексамовая кислоты.
Эти препараты могут быть эффективны для долгосрочной профилактики, но имеют многочисленные побочные эффекты, в связи с чем специалисты предпочитают назначению этой группы применение андрогенов, как более эффективных средств.
С-1 ингибитор
а) нативный (плазменный): Cinryze (у подростков и взрослых), Berinert, Cetor,
б) рекомбинантный: Rhucin, Ruconest - пока проходит клинические испытания для разрешения использования в качестве профилактического средства). Его эффективность показана в многоцентровых исследованиях.

Краткосрочная профилактика наследственного ангионевротического отёка

Применяются препараты, используемые для лечения обострений НАО. В случае наличия симптомов продромального периода (предвестников) может быть эффективной Транексамовая кислота или Даназол в течение 2-3 дней для предотвращения развития обострения.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения и профилактики наследственного ангионевротического отёка

Инкатибант - антагонист рецептора B2 (англ.) русск. . Производитель: Shire Human Genetic Therapies (HGT).
Berinert - концентрат C1-ингибитора. Производитель: CSL Behring.
Cinryze - концентрат C1-ингибитора. Производитель: Viropharma.
Cetor - концентрат C1-ингибитора. Производитель: Sanquin.
Kalbitor - ингибитор Калликреина - Ecallantide (DX-88). Производитель: Dyax Corp.
Ruconest - Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Swedish Orphan Biovitrum (Sobi).
Rhucin - Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Pharming Group NV.
Станозолол - анаболический стероидный препарат, производное андростана (дигидротестостерона). Торговые наименования: Winstrol (пероральный), Tenabol и Winstrol Depot (внутримышечный).
Даназол - антигонадотропное средство, являющееся синтетическим андрогеном, полученным из этистерона. Торговые наименования: Даназол, Дановал, Данол, Danocrine.
Оксандролон - анаболический стероидный препарат, получаемый на основе дигидротестостерона. Торговые наименования: Oxandrin, Anavar

Наследственный ангионевротический отек (НАО) - редкое наследственное заболевание, распространенность НАО оценивается разными зарубежными исследователями от 1: 10 000 до 1: 100 000 населения. Заболевание проявляется рецидивирующими отеками кожи «без ямок» любой части тела и ангиоотеками слизистых оболочек разной локализации (чаще брюшной полости, желудочно-кишечного тракта, гортани, глотки, гениталий), а также осложнениями в виде абдоминальной боли и рвоты, периферической нейропатии, асфиксии. НАО представляет серьезную проблему в практической медицине в связи с тяжестью обострений и высокой вероятностью развития тяжелых осложнений, в том числе приводящих к летальному исходу. Часто заболевание к моменту его выявления имеет семейный характер (наличие симптомов у родственников на протяжении 3-4, а иногда и более поколений), а также характерные клинические проявления, что позволяет заподозрить наличие болезни еще до проведения специализированных лабораторных исследований.

Патофизиология возникновения НАО и аллергических отеков в корне отличается, поэтому терапия, применяемая при аллергических отеках, совершенно не эффективна для купирования приступов НАО. В некоторых случаях создается ложное мнение, что анти-аллергенные препараты эффективны так же и в случае отёков НАО, поскольку приступы НАО могут спонтанно (сами по себе) ослабляться или проходить в течении какого-то промежутка времени. В основе патогенеза НАО лежит избыточное влияние брадикинина, который как паракринный гормон через брадикининовые рецепторы B2 на поверхности эндотелиоцитов запускает локальное патологическое расширение периферических кровеносных сосудов, что приводит к увеличению проницаемости капилляров и выходу плазмы крови в окружающие ткани. В норме продукция брадикинина происходит в результате расщепления высокомолекулярного кининогена плазменным калликреином, который активируется в свою очередь активным фактором XII Хагемана (XIIa). Поэтому для эффективного патогенетического купирования обострения наследственных ангиоотеков применяются синтетические блокаторы В2-рецепторов и антагонисты калликреина.

Наиболее специфичным клинико-лабораторным тестом для диагностики НАО является биохимическое исследование концентрации и функциональной активности ингибитора компонента С1 системы комплемента (С1-ингибитора). Выявление изменений в биохимических показателях крови наблюдается в 89-92% случаев НАО и позволяет диагностировать НАО типа I со сниженной концентрацией сывороточного С1-ингибитора и тип II со сниженной активностью при нормальной концентрации С1-ингибитора. В 8-11% случаев выявляется III тип НАО с нормальными показателями сывороточного С1-ингибитора.

Молекулярно-генетический анализ НАО на сегодняшний день позволяет выявлять до 91% случаев НАО как I и II типа, так и III типа с точным определением молекулярной причины заболевания и проводится с целью подтверждающей, дифференциальной, досимптомной и пренатальной диагностики НАО.

Известны четыре гена, мутации в которых приводят к НАО. Недостаточность С1-ингибитора обусловлена патогенными мутациями в кодирующем данный белок гене SERPING1 (другое название гена - C1 NH ). Описано более 500 мутаций в данном гене, которые обнаруживаются преимущественно в гетерозиготном состоянии у 95% пациентов с клиническими и биохимическими признаками НАО типа I и II. В гене SERPING1 в 11% случаев выявляются протяженные делеции, нерегистрируемые методами секвенирования. Среди пациентов с НАО без дефицита С1-ингибитора 25% случаев обусловлены гетерозиготными мутациями в гене F12 , кодирующем фактор XII Хагемана. Все выявленные при НАО мутации гена F12 локализуются в экзоне 9, и у более чем 85% пациентов выявлена мутация c.983C>A (p.Thr328Lys). Доминантные мутации в гене F12 приводят к эстрогензависимой форме с преимущественной заболеваемостью лиц женского пола: пенетрантность заболевания у женщин - 86,1%, у мужчин - 4%. В 2017-2018 гг. были открыты 2 новых гена, ответственных за НАО с нормальным С1-ингибитором. В гене PLG одна вероятно патогенная мутация c.9886A>G (p.Lys3300Glu) встречается в 22% пациентов с НАО с нормальным С1-ингибитором. В гене ANGPT1 выявлена вероятно патогенная миссенс-мутация в одной большой семье с НАО.

В Центре Молекулярной Генетики в целях ДНК-диагностики НАО типов I, II и III проводится поиск мутаций в гене C1NH (SERPING1 ) методом секвенирования по Сэнгеру всей последовательности зрелой мРНК (экзонов 1-8) и области экзон-интронных соединений, поиск крупных делеций/дупликаций в гене C1NH (SERPING1 ) методом количественной MLPA, поиск частых мутаций в генах F12 (c.983C>A - p.Thr328Lys и c.983C>G - p.Thr328Arg) и PLG (c.9886A>G - p.Lys3300Glu) методом аллельспецифичной MLPA, а также поиск мутаций в экзонах 9-10 гена F12 методом секвенирования по Сэнгеру.

Редкие заболевания

Известно, что болезнь не знает жалости и границ. Например, вирусу абсолютно не важен возраст человека, его пол, социальный статус. С большей или меньшей степенью вероятности заболеть может любой из нас. К счастью, большинство заболеваний давно изучены, поэтому своевременный правильный диагноз и верное лечение не оставляет болезням шансов причинить нам вред.

Однако, есть заболевания, которые встречаются очень редко: скажем, у одного человека на десять или даже сто тысяч жителей. О таких заболеваниях и о способах их лечения до сих пор известно немного, да и то, лишь специалистам. Часто редкая болезнь бывает “похожа” на другую, более известную. И пациент получает неподходящее лечение или проходит через ненужные хирургические операции. Не редки случаи, когда путь человека к верному диагнозу занимает годы.

Редких заболеваний довольно много. Так, по данным организации EURORDIS существует от 5 тысяч до примерно 7 тысяч различных редких заболеваний. Большая часть редких болезней - генетические, и, следовательно, хронические. Очень часто редкие заболевания передаются по наследству от родителя к ребёнку. Болеют целыми семьями.

В этой заметке я бы хотел рассказать о редком заболевании под названием Наследственный ангионевротический отёк (НАО), так же известном как Отёк Квинке, и о своём опыте жизни с ним. Но сначала, кратко о самой болезни.

Наследственный ангионевротический отёк - заболевание, связанное с недостаточностью одного из компонентов системы комплемента крови - C1-ингибитора. Из-за мутации (часто наследственной) одного из генов организм пациента НАО не вырабатывает необходимое количество данного вещества, что приводит к отёкам. Отекать может любая часть тела, но чаще всего отёки проявляются на руках и ногах.

Очень болезненными являются отёки внутренних органов (например, кишечника). Они сопровождаются сильными болями, тошнотой, рвотой и внешне напоминают “острый живот”, аппендицит, желчнокаменную болезнь и др. На пути к правильному диагнозу многим НАО-пациентам ошибочно проводятся хирургические операции. Так, например, мне вырезали аппендицит.

Ужасно неприятны отёки лица. На несколько дней (пока длится отёк) человек становится неузнаваем даже для близких родственников. Отекают губы, нос, “заплывают” веки глаз, и человек перестаёт видеть.

Однако самыми опасными приступами Наследственного ангионевротического отёка являются отёки гортани. В этом случае существует опасность перекрытия дыхательных путей, что может привести к удушью. При отёке гортани необходима срочная госпитализация в отделение интенсивной терапии. Благо отёк развивается достаточно медленно (в течении нескольких часов), и это даёт шанс добраться до больницы.

НАО сильно влияет на образ жизни человека, его работоспособность и личную жизнь.

Моя история НАО

Моя история взаимоотношений с НАО началась в самом раннем детстве и длится вот уже более 30-ти лет. Я, как и моя младшая сестра (её первые отёки проявились в возрасте 26 лет) унаследовали болезнь от отца. Наша бабушка была самым старшим известным нам поколением семьи, страдающим НАО. К сожалению, самым юным поколением является мой девятилетний сын Никита.

Мой личный путь к правильному диагнозу растянулся на долгие 24 года. Этот период жизни полон неожиданных отёков, ненужного лечения и хирургического вмешательства. Планировать что-то заранее было затруднительно. Уезжать далеко от больницы, где при отёке гортани мне делалась интубация или коникотомия, - опасно. Никто не знал, что это за болезнь и как с ней бороться.

В самый последний день 2004 года у меня случился особенно тяжёлый отёк гортани, после которого я несколько дней ничего не видел, а затем заново учился разговаривать и ходить. Я очень благодарен моей маме, которая провела много времени в больнице рядом со мной. И именно тогда я, наконец, встретил врача, который смог диагностировать НАО и в качестве профилактики порекомендовал принимать Даназол - единственное, доступное лекарство в нашей стране - и это помогло. Имя врача, изменившего мою жизнь - Валентина Александровна Жемойтяк, кандидат медицинских наук, куратор соматического отделения Гродненской областной детской клинической больницы.

Дальше было проще. Обратившись к интернету, я был очень удивлён, обнаружив множество людей, страдающих от НАО. И самое главное заключалось в том, что я больше не был один на один с моей болезнью. Именно из интернета я и взял интересующую меня информацию (в основном англоязычную), о том, как бороться с отёками.

Сайт

Примерно в это же время я создал русскоязычный сайт , целиком посвящённый НАО. Основная цель сайта - рассказать о заболевании, его симптомах, способах профилактики и лечения, передать личный опыт пациентов и их советы. Последнее особенно важно для нашей страны и других бывших советских республик, где всё ещё нет доступного эффективного препарата, способного быстро остановить опасный отёк.

А такие лекарства (как, например: Berinert или Firazyr) уже много лет существуют и эффективно применяются в европейских странах и США. Эти препараты способны остановить опасный отёк в течение полутора часов. Стоят они недёшево (от $600 до $1800, в зависимости от типа и дозировки), однако большинство европейских НАО-пациентов получает лекарства бесплатно за счёт систем медицинского страхования. К сожалению, на сегодняшний день, в нашей стране ни один из подобных препаратов не зарегистрирован. Поэтому пациенты НАО пока не могут расчитывать на помощь государства.

Вместе против НАО

В Беларуси на данный момент выявлено около 20 человек, страдающих от дефицита С1-ингибитора. Ещё несколько человек проходят обследования для подтверждения диагноза. Исходя из международной статистики (один пациент на 30000-50000 человек) в нашей стране должно быть около 300-500 пациентов. Для сравнения, в соседней Украине таких пациентов пока около 50 (не включая детей), в Польше пациентов уже более 200, в США - около 30000.

Белорусские пациенты НАО являются частью Республиканского общественного объединения пациентов (родителей) с первичным иммунодефицитом "Спасем иммунитет", основанного в августе 2010 года. Вместе мы пытаемся найти выход из сложившейся ситуации, чтобы облегчить жизнь пациентов и их близких.

Я знаком и активно общаюсь с пациентами и врачами из Беларуси, России, Украины, Германии, Дании, Норвегии, Польши, США и др. В 2011 году мне удалось побывать на встрече международной организации пациентов НАО (HAEI - International Patient Organization for C1-Inhibitor Deficiencies), во Франкфурте, где я представлял пациентов из Беларуси.

Международный день НАО

Международная организация пациентов объявила 16 мая днём НАО. Во многих странах мира сообщества и группы пациентов проводят приуроченные к этой дате мероприятия, с целью пропаганды заболевания, привлечения внимания к проблемам пациентов, проблеме доступа к эффективным лекарствам.

Девизом дня НАО является фраза "many faces - one family", что можно перевести, как "много лиц - одна семья". Этот девиз представлен на многих языках мира на промо-сайте www.haeday.org. Есть там и наша родная мова: "Шмат асоб, адна сям"я".

16 мая люди, небезразличные к судьбам НАО-пациентов почувствуют себя одной большой семьей и будут вместе мечтать о том, что однажды НАО окажется побеждён.

Примечания

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ/ВРОЖДЁННЫЙ АНГИООТЕК (НАО/ВАО) - редкое заболевание, связанное с недостаточностью/переизбытком или недостаточной активностью С1 ингибитора системы комплемента человека, что приводит к неконтролируемым внутренним реакциям в крови и проявляется в виде отёков на теле. Чаще всего отеки возникают на руках, ногах, лице, в брюшной полости, а так же в гортани.

Для НАО характерно:

Неоднократные отеки конечностей и лица;

Неоднократные эпизоды "беспричинных" болей в животе;

Похожие симптомы у кого-либо из родственников.

Лечение во время острых приступов Наследственного Ангионевротического Отёка

Лечение должно быть начато настолько рано, насколько это возможно!

1. Концентрат C1-ингибитора (C1-INHIBITOR).

2. Антагонисты рецептора к брадикинину: Firazyr (Icatibant).
Только для взрослых. В педиатрии исследования продолжаются.
3. Ингибитор калликреина: Kalbitor (Ecallantide).
4. Свежезамороженная плазма, если нет возможности использовать препараты С1-ингибитора и другие современные лекарства.

Виктор Лебедь

Наследственный ангионевротический отек (НАО) — хроническое заболевание, относящееся к группе первичных иммунодефицитов с аутосомно-доминантным наследованием и неполной пенетрантностью, связанное с качественным или количественным генетически детерминированным дефектом генов, кодирующих синтез ингибитора эстеразы компонента комплемента C1 (С1 inh), которое проявляется в виде рецидивирующих отеков (О.) кожи и слизистых оболочек дыхательных путей, желудочно-кишечного (ЖКТ) и урогенитального трактов . Первые упоминания о подобных О. были сделаны Гиппократом в IV в. до н. э.

Первичный дефицит компонентов комплемента встречается редко, так как для манифестации необходимо гомозиготное состояние по аутосомным аллелям. Исключение — делеция гена С1 inh при типе 1, точечная мутация при типе 2 (11р11.2-q13). Больные НАО являются гетерозиготами, т. е. имеют один нормальный и один измененный ген, отвечающий за синтез и функционирование С1 inh . Частота мутации гена составляет в среднем 1/100 000 . Несмотря на редкое распространение НАО, в некоторых странах созданы национальные общества и регистры, например, во Франции описано 300 случаев .

В настоящее время известны 3 различных дефекта , которые клинически неразличимы:

первый — в 80-92% случаев количественный дефицит С1 inh при определении иммунологическими и энзиматическими методами — НАО I типа;
второй — в 15% случаев структурный дефект со снижением функциональной активности при нормальном или повышенном уровне С1 inh — НАО II типа;
третий — в 1-5% случаев структурно измененный С1 inh (с возможным концентрации в 3-4 раза); образуются агрегаты с глобулинами (или альбумином) сыворотки крови или активность С1 inh блокирована аутоантителами — НАО III типа. Основной механизм ангиоэдемы при НАО связан с эффектами медиаторов — брадикинина, гистамина, производных арахидоновой кислоты, цитокинов.

Критерии диагноза НАО ()

Особенности клинической картины

Первые признаки НАО могут возникнуть уже в возрасте нескольких месяцев, но чаще после 1-2 лет жизни. У большинства больных НАО дебют заболевания возникает до 20 лет (60%), гораздо реже — в среднем и даже пожилом возрасте . В пубертатном периоде течение заболевания может утяжелиться в связи с гормональной перестройкой. Больные неоднократно наблюдаются у различных специалистов и не сразу обращаются к аллергологу-иммунологу.

Отсутствие в семейном анамнезе сведений о НАО не исключает возможности постановки подобного диагноза . Клинические проявления у пациентов характеризуются рецидивирующими О. различной локализации: кожи лица (губы, периорбитальная область), шеи, туловища, конечностей, слизистых оболочек верхних отделов дыхательных путей, в том числе гортани, желудочно-кишечного (приступообразные боли в животе) и урогенитального трактов. О. может распространяться на верхние дыхательные пути с вовлечением пищевода, гортани и проявляется дисфагией, дисфонией, симптоматикой обструкции дыхательных путей, напоминающей в ряде случаев бронхиальную астму, и прогрессировать вплоть до асфиксии. Смертность при НАО составляет 20-30% . Больным с О. без симптомов крапивницы и кожного зуда следует уделять особое внимание, так как у них может быть АНО с синдромом недостаточности С1inh, носящий наследственный характер.

Интервалы между обострениями у каждого больного индивидуальны: у некоторых больных О. возникают только после значительной травмы, у других обострения проявляются через каждые 9- 14 дней, вне зависимости от внешних воздействий, на протяжении многих лет . Нередко у больных наблюдается аура в виде слабости, разбитости, мраморность кожи, обильных бледных высыпаний типа кольцевидной эритемы, сохраняющейся во время О., не сопровождающиеся зудом, жжением и t°. О. может возникать на любом участке кожи или слизистых оболочек.

У более половины больных наблюдаются выраженные А. (вызваны О. различных участков слизистой оболочки ЖКТ). Кожные симптомы, как правило, остаются или усиливаются во время О. или А. Развитию приступов A. при НАО часто предшествуют ощущения спазмов в околопупочной области, слабость, тошнота, спастические боли в эпигастрии. Абдоминалгия нередко сопровождается рвотой и жидким стулом, характерна болезненность живота при пальпации. Клинически болевой синдром проявляется в виде разлитой боли в брюшной полости, кишечных колик, возможна тонкокишечная непроходимость. У ряда пациентов наблюдается первичный генез рецидивирующей тонкокишечной непроходимости как forme fruste (приостановление в развитии или скрытое течение заболевания), и только исследование концентрации С4-фракции комплемента позволяет правильно поставить диагноз . Некоторые пациенты предъявляют жалобы на ощущения «отеков внутренних органов».

Боли в животе бывают настолько интенсивными, что их иногда называют «брюшная мигрень», а сопровождающие болевой симптом общие явления (тахикардия, колебания АД, головокружение, головная боль и др.) — «вегетативная буря». Из-за А. больные часто подвергаются лапаротомии; при операции выявляют ограниченный О. кишечника, признаки асептического воспаления.

В более редких случаях при локализации О. на лице могут вовлекаться менингеальные оболочки с проявлением менингеальных симптомов (ригидность затылочных мышц, резкая цефалгия, рвота, иногда судороги), при поражении лабиринтных систем развивается синдром Меньера, что выражается головокружением, тошнотой, рвотой. Все эти симптомы могут встречаться как одновременно, так и по отдельности. При атипичном течении О. могут отсутствовать, также возможны изолированные А., характерны полиартралгии, снижение С4-фракции комплемента. В очень редких случаях описаны: эпилептический приступ, уртикарии, кожная пурпура, феномен Рейно . При лабораторном обследовании больных НАО обнаруживается: С1 inh обычно не более 20-30% от нормального (или отсутствие даже в период полной ремиссии), концентрации С2- и С4-компонентов — не более 30-40% от нормальных, уровни С1 и С3 в плазме чаще нормальные. В результате нарушения ингибирования активности С1 постоянно происходит активация комплемента.

Дифференциальная диагностика

Для того чтобы идентифицировать НАО, необходимо провести дифференциальную диагностику генетического, отечного и абдоминального синдромов.

В 80-х гг. J. T. Chiu и соавт. описали редкие случаи приобретенной гипокомплементемии и приступов АНО со снижением содержания С1 inh в плазме, что наблюдается при активации и потреблении комплемента при инфекционных заболеваниях и обострении болезней, обусловленных циркуляцией «иммунных комплексов» (ЦИК). Известно редкое явление — персистирующий приобретенный дефицит С1 inh в сочетании с ↓ содержания С1, С4 и С2 у больных В-клеточными лимфомами .

По сравнению с врожденной формой, приобретенный АНО (ПАНО) с дефицитом С1 inh , встречается реже, при этом у других членов семьи больного не обнаруживаются аномалии уровня С1 inh . Это комплемент-зависимый ПАНО связан с ускорением метаболизма С1 inh в 2-3 раза.

Кроме ↓ уровня С4 и С1 inh для больных с приобретенной формой заболевания характерно ↓ С1 и С1q, что помогает проводить дифференциальную диагностику. ПАНО можно отличить от НАО по отсутствию дефектности системы комплемента у здоровых родственников и ↓ содержания С1-компонента, при наследственной форме обычно содержащегося в нормальном количестве ().

K. E. Binkley и A. Davis в 2000 г. отметили случаи эстроген-зависимой формы НАО, которая наблюдается у женщин. Клинически она не отличается от генетически детерминированного дефицита С1 inh (табл. 1). Особенностью этой формы является развитие АНО во время беременности (через 2-3 нед) или через 1-2 нед на фоне приема экзогенных эстрогенов (контрацептивы, гормональная заместительная терапия). Предполагается аутосомно-доминантный тип наследования заболевания, при этом патогенез изучен пока недостаточно; абсолютного или относительного дефицита С1 inh у больных до настоящего времени не выявлено.
Больным с О. следует проводить тщательное клиническое обследование, так как отечный синдром встречается не только при НАО, ПАНО, но и вследствие хронических заболеваний почек, сердечно-сосудистой системы, эндокринных органов и при других патологиях.
Дифференциальный диагноз проводят с редким идиопатическим синдромом Россолимо-Мелькерссона-Розенталя (E. G. Melkersson, 1928; C. Rosenthal, 1931), характеризующимся следующими признаками: 1) рецидивирующие постоянные параличи или неврит лицевого нерва (VII) (Bell, 1836) с чередованием стороны поражения; 2) рецидивирующий О. лица, особенно в области верхнего века и губ; 3) макроглоссия/макроглоссит, макрохейлия; 4) в 30-60% случаев складчатость поверхности языка (lingua plicata). Большинство авторов считают, что наличие 2 из 4 вышеперечисленных признаков позволяет диагностировать данный синдром, при этом обязательно присутствует О. лица. Чаще сочетаются О. губы и неврит лицевого нерва. Симптоматика возникает внезапно, после нескольких частых рецидивов, как правило, наступает длительная ремиссия. При этом исчерченный язык нередко наблюдается и у практически здоровых лиц. Губа приобретает большие размеры, тестоватую (реже плотно-эластическую) консистенцию, красная кайма как бы вывернута. В результате неврита — парез мимических мышц, асимметрия носогубных складок. В период рецидивов описаны периодическое расстройство глотания («глоточные болевые кризы»), слезотечение, пароксизмальные цефалгии, парестезии пальцев. Синдром Россолимо-Мелькерссона-Розенталя может сочетаться с ревматической лихорадкой. При биопсии слизистой оболочки щеки у больных обнаруживаются неказеозные гранулемы. Возможны такие сопутствующие проявления, как ретробульбарный неврит, помутнение роговицы, сухой кератоконъюнктивит.
Дифференциальный диагноз также проводят с гранулематозным хейлитом Мишера (G. Miescher, 1945), характеризующимся макрохейлией — стойким воспалительным отеком губ (чаще нижней), длящимся месяцы и годы. Существует мнение, что хейлит Мишера одно из проявлений синдрома Мелькерссона-Розенталя. В 1898 г. Мейж описал ограниченный невоспалительного характера лимфостаз на лице, повторно рецидивирующий и имеющий исходом стойкое утолщение тканей. Причиной этого гистологически является значительное увеличение лимфатических щелей и развитие соединительной ткани в области жировой клетчатки лица. В отличие от синдрома Мелькерссона-Розенталя, не обнаруживают одонто-, рино-, фарингогенных и других очагов хронической инфекции, отсутствуют также пиодермические явления и другие инфекционные заболевания. После каждого рецидива развивается плотный О. различных частей лица.

Этиопатогенетическая структура отечного синдрома чрезвычайно вариабельна и имеет полиморфный генез: гипоонкотический, мембраногенный, эндокринный, венозный, лимфогенный О., также отмечены медикаментозные и идиопатические О. .

Описанный ниже клинический случай пациентки с направительным диагнозом периодической болезни (ПБ) заставил нас вспомнить об этом заболевании.

ПБ, или семейная средиземноморская лихорадка (доброкачественный (семейный) пароксизмальный перитонит, возвратный полисерозит; перемежающаяся шестидневная лихорадка, ложный «острый живот», синдром Джэйнуэя-Мозенталя, болезнь Реймана, синдром Сигала-Коттена-Маму). До недавнего времени ПБ считалась редкой генетически обусловленной патологией с аутосомно-рецессивным (не исключается аутосомно-доминантный) типом наследования и полной пенетрантностью гена .

Болезнь начинается чаще в детстве и встречается у людей из этнических групп Восточного Средиземноморья (дебют первого приступа ПБ, как правило, наблюдают до 30 лет и в 1,5-2 раза чаще у мужчин с астенической конституцией) — армян, евреев (чаще сефардов), арабов, турков, реже у лиц других национальностей. Средний возраст, в котором дебютируют первые признаки болезни, — 9 лет с колебаниями от 2 мес до 60 лет. Средняя продолжительность болезни — 16,8 лет. Ежегодно отмечается тенденция роста заболеваемости и расширение географии распространения ПБ, причем не только у представителей народов средиземноморского бассейна, но и среди коренного населения: у японцев, русских, болгар, итальянцев. Эндемическим районом считается Армения . Частота семейных случаев ПБ резко варьирует от 6,8 до 60%. По данным А. А. Айвазяна (n=1036) , частота семейных форм составляет 27,5%. Вероятность передачи заболевания от матери к дочери — 2,2%, а от отца к сыну — 28%.

Провоцирующими пароксизмы факторами обычно являются: эмоциональная перегрузка, переутомление, охлаждение, интеркуррентные заболевания, различные пищевые продукты, оперативные вмешательства, перемена климата, обострение язвенной болезни и т. д. Для ПБ характерно обострение с началом менструации, ремиссия болезни во время беременности и после назначения больным прогестерона ( ). Продромальными симптомами (81%) при ПБ являются: слабость, недомогание, зевота, чувство внутренней тревоги, снижение аппетита, раздражительность, ломота в теле, бледность кожных покровов или крапивница, акроцианоз, парестезии, ощущение жжения в животе, полидипсия, похолодание конечностей, озноб и повышение температуры тела, которые обычно наблюдаются за 1-2 ч до развития основного синдрома . По основным клиническим проявлениям выделяют: 1) абдоминальную, 2) торакальную, 3) суставную, 4) лихорадочную и 5) смешанную формы ПБ. Характерны стереотипные периодические пароксизмы высокой t до 38-40°С в 100%, А. в 81,7-98% и/или торакалгий (плевриты и перикардиты) в 33-66%, артралгий и/или артритов в 50-77%, рожеподобной сыпи (эритема) в 46%, лимфаденопатии в 1-6% случаев. Патогномоничные симптомы ПБ (табл. 4) длятся, как правило, от нескольких часов до 3 сут, проходят самостоятельно. Основу клинической картины асептических перитонитов составляет парез ЖКТ. На высоте приступа интенсивные А. сопровождаются тошнотой, рвотой, вздутием живота, задержкой отхождения газов. При объективном исследовании отмечаются: гиперемия лица, тахикардия, вздутие, напряжение, усиление кишечных шумов и болезненность живота, симптомы раздражения брюшины, при этом живот не участвует в акте дыхания. Часто определяется гепатомегалия, реже — спленомегалия.

При лабораторном исследовании в этот период определяются острофазные воспалительные изменения периферической крови. Лапароскопия считается основным диагностическим тестом, особенно для диагностики первого приступа А. при ПБ . Желчный пузырь, как правило, несколько увеличен, застойный и находится в нежных спайках с окружающими тканями или органами, в основном с сальником. В серозной жидкости, взятой из брюшной полости, у всех больных обнаруживаются в различных количествах лейкоциты и лимфоциты. Окончание приступа сопровождается обильным потоотделением на фоне снижения t° тела, началом отхождения газов, уменьшением А. У некоторых больных A. сочетаются с торакалгиями колющего или давящего характера, затрудняющими дыхание, и суставными явлениями. При выраженных А. нередко производятся неоднократные лапоротомии, «ненужные операции» — аппендэктомии, холецистэктомии, спленэктомии, грыжесечение, нефрэктомии, гистеровариэктомии. У таких пациентов описан феномен «географического живота», характеризующегося наличием многочисленных послеоперационных рубцов .

Указанные симптомы возникают с интервалом несколько недель или месяцев и обычно проявляются в течение 1-3 дней. Пароксизмы рецидивируют с частотой от 1-2 нед до 1 года; могут быть спонтанные ремиссии. Редко наблюдается status periodicus, когда приступы повторяются практически без светлых промежутков; очень редко возможны и абортивные приступы. Имеются наблюдения развития периодической пурпуры, язвенного поражения кожи лица, нейтропении, менингита, психоза, эпилептиформных судорог . Ассоциированный с ПБ; вторичный АА-амилоидоз развивается, по одним данным, в 25%, по другим — в 41,3% случаев, особенно у носителей HLA A28, B5. Поражение почек часто определяет прогноз (причина смерти больных от уремии до 40-летнего возраста) и считается наиболее постоянным и выраженным признаком при ПБ с лихорадкой, абдоминальными и плевральными синдромами. Известны 2 фенотипа ПБ: при первом (чаще) — присоединение амилоидоза происходит при уже имеющейся картине ПБ; при втором (реже) — амилоидоз является первым признаком заболевания. Наряду с этим встречаются случаи ПБ без амилоидоза и случаи, когда амилоидоз служит единственным проявлением заболевания .

Описанный клинический случай представляет интерес для врачей различных специальностей с целью проведения дифференциального диагноза НАО и ПБ (табл. 4).

Впервые приступообразные боли в животе (абдоминалгии) появились в возрасте 7 лет. А. продолжительностью более 12 ч повторялись каждые 7-12 дней, сопровождались рвотой, жидким стулом, при этом не отмечалось связи с конкретными причинными факторами, провоцирующими приступы. Неоднократное обследование у различных специалистов, патологии не было выявлено, еженедельные приступы сохранялись. В 13 лет на фоне очередного приступа абдоминалгии госпитализирована в хирургическое отделение с подозрением на холецистит, при лапаротомии изменений желчного пузыря не выявлено, произведена аппендэктомия. Посев на флору серозной жидкости подтвердил асептическое воспаление. С 15 лет на фоне месячных отмечается появление рецидивирующих спонтанных О. различной локализации кожи и слизистых оболочек, исчезающие самостоятельно через 12-16 ч, возникающие еженедельно. О. на коже и слизистых возникали с той же периодичностью, как и приступы А., иногда провоцировались травмой, психоэмоциональной нагрузкой, стоматологическими манипуляциями (экстракция зуба). В 1974 г. впервые О. гортани с удушьем. Применение антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов без положительного эффекта. Со слов пациентки и по данным медицинской документации, лихорадочных реакций, кратковременного повышения температуры тела до, во время и после приступов А. никогда не отмечалось (кроме редких случаев ОРВИ с t до 37,5°С). Больная неоднократно обследовалась у аллерголога, данных, свидетельствующих о наличии аллергопатологии, получено не было, протеинурии не отмечалось. Во время беременности прослеживалась транзиторная протеинурия до 0,03 г/л/сут, умеренное повышение АД до 150 и 90 мм рт. ст., приступы А. продолжались. Роды протекали без развития О. Но после родов О. продолжали возникать через 10-14 дней с той же периодичностью. После родов протеинурия не обнаружена при многократных повторных анализах мочи. После наступления менопаузы абдоминальные боли стали беспокоить реже (1-2 раза в месяц), О. гортани 1-2 раза в год, последний раз в феврале 2001 г.

С марта 2001 г. наблюдалась в Клинике терапии, нефрологии и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева ММА им. И. М. Сеченова. Проводились общеклиническое обследование, биопсия десны и прямой кишки. Амилоидоз не верифицирован. Методом исключения, учитывая анамнез, национальность, характерные клинические проявления, невыявленную острую хирургическую патологию при повторяющихся пароксизмах А., установлен диагноз: «периодическая болезнь с абдоминалгиями, ангионевротическими отеками». Назначена терапия колхицином по 1,0 мг/сут в течение года, затем в связи с недостаточным эффектом терапии колхицин назначен по 1,5 мг/сут в течение 6 мес, положительного эффекта от терапии не отмечалось, приступы А. и О. продолжались с той же частотой. В октябре 2002 г. пациентка обратилась в Центр медицинской генетики НАН (г. Ереван). Обнаружена мутация М694V в гетерозиготном состоянии (ген MEFV). Диагноз ПБ не подтвержден. Система комплемента специально не исследовалась. По данным медицинской документации Клиники им. Е. М. Тареева, в связи с № АД в 2001 г. рекомендован прием энапа, но, со слов пациентки, препарат она не принимала.

При поступлении состояние относительно удовлетворительное, t — 36,8°C Конституция гиперстеническая (масса тела — 84 кг, рост — 164 см, ИМТ — 31,23). Кожные покровы бледно-розовые, с несколько повышенной сухостью и нормальной эластичностью, зуда и О. нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Движения в суставах сохранены в полном объеме, крепитации, болезненности не отмечается, мышцы и скелет без особенностей. ЧДД 18/мин, дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные с ЧСС = 84/мин, ритм правильный; дующий систолический шум на верхушке. АД 145 и 90 мм рт. ст. При осмотре О. слизистой оболочки полости рта нет. Живот увеличен в размерах, симметричный, мягкий, б/б при поверхностной пальпации. При глубокой ориентировочной методической скользящей пальпации по Образцову-Стражеско-Василенко симптомов раздражения брюшины не выявлено. Слабоположительные симптомы: Ортнера и Георгиевского-Мюсси справа. Печень и селезенка не увеличены. Стул и мочеиспускание регулярные, свободные, безболезненные, симптом «поколачивания» отрицательный с обеих сторон. При исследовании поджелудочной железы: дискомфорт при пальпации зоны Шоффара и панкреатической точки Дежардена. Щитовидная железа мягко-эластической консистенции, не увеличена.

При копрологическом обследовании выявлены признаки ферментативной недостаточности поджелудочной железы. При биохимическом анализе крови: снижение уровня сывороточного железа до нижней границы нормы при ОЖСС — 46,2, остальные основные показатели в пределах нормы. Во время умеренного приступа абдоминальных болей: АЛТ 18,2 ед/л, АСТ 21,0 ед/л, ЩФ 65 ед/л, a-амилаза 39 ед/л, диастаза мочи 110 ед/л. Выявлено снижение g-глобулинов до 7,0 г/л (в норме 8,3-16,8 г/л). Коагулограмма (вне приступа): признаки гиперкоагуляции. При УЗИ: диффузные изменения печени и поджелудочной железы по типу липоматоза; в остальном без патологии. ЭКГ: ритм синусовый, правильный с ЧСС 68/мин. Полугоризонтальное положение ЭОС. Замедление АВ-проводимости I степени. Изменения миокарда диффузного характера. В иммунограмме: CD 8+абс. — 386 (нижняя граница нормы), CD4+/CD8+ — 2,52 (N 1,0-2,5), CD 19+ — 3% (N 5-19), CD 19+абс. — 61 (N 100-500), ЦИК (у. е.): ПЭГ 3% — 32 (N 14-35), ПЭГ 4% — 96 (N 50-90), соотношение 3% к 4% — 3,0 (N 2,5-3,5), показатели Ig A, M, G, общего E в норме. Скарификационные кожные аллергопробы: тест-контроль — «-», гистамин — «++». Сенсибилизации к бытовым, эпидермальным и пыльцевым аллергенам не выявлено. При исследовании системы комплемента в Институте иммунологии МЗ РФ: С2 — 2 (4-6), С4 — 2 (5-7), СН50 — 3 (4-6), С1inh — 30 ед (в 5 раз ниже минимально нормального значения). Показатели снижены. С2 — 2 (4-7), С4 — 6 (7-10), С5- 5 (5-8), СН50- 5 (4-7). Заключение: С2, С4 — ниже нормы, С5 — нижний предел нормы. Очень низкая активность комплемента. Острофазное состояние. При обследовании также получено сомнительное количество антител к антигенам лямблий. При копроовоцистоскопии (ФЦ Госсанэпиднадзора) — цисты Lamblia intestinalis. В зеве: Str. salivarius — умеренный рост, Candida albicans — обильный рост.

Учитывая данные анамнеза заболевания, характер клинической картины А., появление АНО без крапивницы, течение заболевания с детского возраста, отсутствие протеинурии, лихорадки и амилоидоза, неэффективность антигистаминных и глюкокортикостероидных препаратов, отрицательный эффект от терапии колхицином и выраженный положительный эффект при назначении Э-АКК на фоне резкого ѓ фракций комплемента — С4, С2, С1 inh поставлен следующий диагноз: наследственный ангионевротический отек с количественным дефицитом С1-ингибитора, пароксизмальные абдоминалгии, стадия медикаментозной ремиссии при выписке. Хронический гастродуоденит, вне обострения. Хронический холецистит, вне обострения. Дискенезия желчевыводящих путей. Жировой гепатоз. Хронический панкреатит. Хронический колит. Лямблиоз кишечника. Артериальная гипертензия II степени. Хроническая венозная недостаточность 0-I ст. Ожирение II степени. Остеохондроз поясничного отдела позвоночника с корешковым синдромом, вне обострения. Вегетативно-сосудистая дистония с явлениями церебральной вазопатии. Ангиодистония сетчатки. Пациентке выдан паспорт, подтверждающий диагноз НАО. Проведена противопротозойная терапия (макмирор, тинидазол), полоскание горла антисептиками, энзимотерапия (мезим-форте), назначена гипотензивная терапия арифоном. За время пребывания в стационаре больная отмечала приступ болей в правом подреберье, чувство дискомфорта в грудной клетке, было проведено обследование, данных, свидетельствующих о наличии острого панкреатита, холецистита на УЗИ, не получено, приступ купирован приемом анальгетиков, в/в введением Э-АКК. Начата базисная терапия дановалом в суточной дозе 600 мг. В дальнейшем состояние больной стабилизировалось, самочувствие улучшилось. О. слизистых и кожи нет. Дыхание и гемодинамика в норме. Рекомендовано продолжить прием дановала 600 мг/сут и завершить коррекцию выявленных нарушений, а также обследование всех родственников. Пациентка более 12 мес находится на терапии дановалом в дозировке сначала 600 мг/сут, далее через 3 мес по 200 мг/сут. О. кожи и слизистых не отмечается.

Рекомендации по лечению и ведению пациентов при НАО

Пациенты с НАО требуют не только дифференцированного индивидуального подхода, но и назначения препаратов, учитывая возможный риск, изменение качества жизни. Такие предпосылки обусловлены тем, что дебют заболевания чаще происходит в пубертатный период, когда имеются не только эндокринные, но и психологические проблемы у пациентов с НАО.

В случае дебюта НАО у девочек в пубертатном периоде или женщин во время беременности и лактации рекомендуется начинать лечение с введения нативной плазмы.

Обязательный прием даназола (дановала) постоянно, по жизненным показаниям, ежедневно по схеме: 200 мг 3 раза в день (600 мг) в течение 10-14 дней, затем 200 мг в день (по 1 табл. 2 раза в сутки) 1 мес, 100 мг/сут 6 мес, изменение дозы возможно под контролем аллерголога. Или прием метилтестостерона в начальной дозировке 0,01 г (по 0,005 г 2 раза в сутки, сублингвально; максимальная суточная доза составляет не более 0,025 г) ежедневно. Контроль в крови комплемента для коррекции дозы даназола.
В период обострения НАО, при отеке жизненно важных органов: свежезамороженная (или свежая) нативная плазма не менее 250-300 мл в/в одномоментно, капельно (хранение плазмы при -30°С возможно не более 2 мес) или 5% р-р Э-АКК по 100-200 мл в/в капельно, затем по 100 мл в/в капельно каждые 4 ч или 4 г Э-АКК внутрь до полного купирования обострения (4-5 раз в день). Для купирования острых О. введение Э-АКК менее эффективно, чем нативной плазмы.
Вместо Э-АКК можно использовать транексамовую кислоту 1-1,5 г внутрь 2-3 раза в день.
Для лечения острых приступов применяют очищенный концентрат С1 inh 3000 — 6000 ЕД 1-2 ампулы. Рекомендуется применять очищенный С1 inh не менее 3 раз в год. К сожалению, препарат С1 inh дорогостоящий и не зарегистрирован в РФ, поэтому не может рекомендоваться для широкого использования в нашей стране.
При О. в области лица и шеи показано в/в капельное введение свежезамороженной нативной плазмы 250-300 мл, Э-АКК 5% 200-300 мл, лазикс 40-80 мг, дексон 8-12 мг в/в.
При отеке гортани ингаляционно 0,1% р-р адреналина, 5% р-р эфедрина, В-адреностимуляторы, госпитализация в ЛОР-отделение.
При развитии абдоминального синдрома — наблюдение хирурга. При выраженных болях, рвоте, поносе необходимо введение анальгетиков и спазмолитиков (баралгин, платифиллин, но-шпа и др.) под постоянным наблюдением хирурга, так как длительно существующий О. стенки кишечника может вызвать некроз и потребовать оперативного лечения.
Больным с относительными противопоказаниями к приему даназола и метилтестостерона прием Э-АКК 4-12 г/сут под контролем свертывающей системы крови каждые 10-14 дней.
Перед срочным оперативным вмешательством показано в/в капельное введение 250-300 мл свежезамороженной нативной плазмы, 200-300 мл 5% Э-АКК, 8-12 мг дексазона (90-120 мг преднизолона).
Перед плановым оперативным вмешательством: Э-АКК по 4 г 4 раза в сутки в течение 2 дней до и 2 дней после операции; при невозможности перорального приема Э-АКК вводить ее в/в в количестве 200,0 мл 5% р-ра перед операцией и 4-5 раз по 100,0 мл в течение первых суток после операции; перед операцией ввести 250-300 мл свежезамороженной нативной плазмы.
Следует избегать нахождения и работ в сырых, запыленных помещениях, психоэмоциональных нагрузок. Противопоказаны интенсивная физическая нагрузка, механическое воздействие на кожу и слизистые оболочки. Своевременная санация очагов хронической инфекции. Лечение антибиотиками строго по показаниям и по назначению врача, с определением чувствительности микрофлоры, при необходимости, применение противогрибковых средств.
Исключить препараты пенициллинового ряда и их производные, В-блокаторы, фитопрепараты, ингибиторы АПФ.
Динамическое наблюдение аллерголога-иммунолога, других специалистов по показаниям.
Пациенты с НАО нередко нуждаются в психологической и социальной реабилитации.

Для многих пациентов зрелого возраста характерно многолетнее и безуспешное лечение у врачей различных специальностей — терапевтов, гастроэнтерологов, гинекологов, хирургов, врачей приемных комиссий военкоматов и др. В связи с этим больным НАО часто ставят неправильный диагноз (О. Квинке, крапивница, аллергия, острый живот, острый аппендицит, острый холецистит, стеноз чревного ствола, ангина, ревматологическое заболевание, кровоизлияние в мозг, мигрень, эпилепсия и др.) и назначают неадекватную для данного заболевания терапию, что становится причиной высокой смертности таких пациентов. Около 25% больных умирают от О. гортани в возрасте до 30 лет. Многим больным неоднократно проводят лапаротомии и трахеотомии из-за некупирующихся О. .

Данный клинический случай ярко демонстрирует сложности дифференциальной диагностики абдоминального синдрома при НАО и ПБ, что отражено в таблице 4. Это особенно важно для практикующих врачей-хирургов, терапевтов, врачей скорой помощи, оториноларингологов, аллергологов. От клиницистов требуется не только сбор анамнеза заболевания и владение методами объективного исследования, но и знание клинической картины кожно-висцерального синдрома — ПБ и атипичных проявлений НАО, ставших актуальной проблемой современной клинической аллергологии и иммунологии.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Г. Х. Викулов
Е. С. Феденко , доктор медицинских наук
Т. В. Латышева , доктор медицинских наук, профессор ГНЦ Институт иммунологии МЗ РФ, г. Москва

Болезненные отеки разных частей тела, удушье, слабость и острая боль в животе – эти симптомы вводят в заблуждение врачей и тех людей, у кого они возникают. Многие из пациентов и даже врачей не знают, что это проявления редкого и опасного для жизни генетического заболевания: наследственного ангионевротического отека (НАО). Как следствие – этот диагноз ставится по прошествии многих лет после возникновения первых симптомов, а сами пациенты живут долгие годы, рискуя умереть, например, от отека гортани. Участники прошедшего в Москве 22 – 24 марта 2017 года XIV Международного конгресса «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» обсудили значимость проведения образовательных мероприятий для врачей, а также для пациентов с соответствующими симптомами. Кроме того, на Конгрессе был представлен «паспорт пациента с НАО» — документ, в котором описаны правила оказания первой помощи во время приступа заболевания. Он также подтверждает право пациента на хранение лекарственных средств, которые при необходимости можно будет ввести в случае острого состояния.

Наследственный ангионевротический отек – редкое заболевание, которое встречается у одного на 50 000 – 100 000 человек. Оно вызвано мутацией гена SERPING1, которая приводит к количественному и/или качественному дефициту белка, отвечающего за подавление воспаления и проницаемость стенок кровеносных сосудов (C1-ингибитор). Низкий уровень этого протеина в организме приводит к тому, что капилляры пропускают жидкость в соседние ткани, вызывая отек. Он может появиться в любом месте: обезобразив лицо, вызвав сильные боли в животе, усложнив движение при локализации на нижних конечностях и затруднив дыхание при отеке гортани.

Конрад Борк (Konrad Bork) , профессор клиники кожных болезней при Университете имени Иоганна Гуттенберга в Майнце (Германия), выступление на Конгрессе от 23 марта 2017 г.:

«Пациенты с НАО сталкиваются с множеством ограничений в повседневной жизни: из-за непредсказуемости течения заболевания для них представляют опасность путешествия на большие расстояния, болезненные отеки вызывают трудности в учебе, на работе, в личной жизни. Кроме того, из-за сложностей в постановке диагноза или по причине отсутствия нужного препарата, каждый год приходится фиксировать новые смертельные случаи по причине удушья из-за отека гортани, который нередко возникает у пациентов с НАО. Это тягостно осознавать, ведь существующие методы лечения могут спасти и облегчить жизнь всех пациентов с этой болезнью».

НАО – это единственное заболевание из числа первичных иммунодефицитов, симптомы которого проявляются у детей, а острые приступы возникают в течение первого или второго десятилетия жизни. И если близкий родственник ребенка погиб из-за отека гортани, это – сигнал для врача, что перед ним может быть пациент, страдающий этой болезнью. Наследование заболевания происходит с вероятностью 50%.

Анна Юрьевна Щербина , д.м.н., профессор, заведующая отделением иммунологии Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д.Рогачева, выступление на Конгрессе от 23 марта 2017 г.:

«Средний возраст первого проявления, или дебюта, наследственного ангиоотека у детей — 10 лет. Причем у маленьких пациентов проблема с диагностикой заболевания гораздо выше, чем у взрослых, т.к. большинство биохимических показателей организма нестабильны. Поэтому наиболее верным решением для выявления НАО является генетическое исследование».

Сложности с диагностикой и задержка в постановке диагноза встречаются достаточно часто. Причиной тому – сходство НАО с другими более распространенными заболеваниями, а также низкая информированность о нем среди медицинских работников. Например, его симптомы могут быть ошибочно приняты ими за аллергические реакции, которые почему-то не отвечают на традиционно назначаемое в таких случаях лечение антигистаминными препаратами, или за расстройство желудочно-кишечного тракта. Как следствие, около 30% пациентов, страдающих от НАО, подвергаются ненужным хирургическим операциям, и попадают на операционный стол с подозрением на аппендицит или синдром острого живота. В Испании средний срок от дебюта заболевания до постановки диагноза занимает 13 лет, в Дании – 16 лет, в России же еще на год больше.

Елена Александровна Латышева , к.м.н., ст. научный сотрудник отделения иммунопатологии взрослых, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА МЗ РФ, выступление на Конгрессе от 23 марта 2017 г.:

«Очень часто мы говорим пациентам: информируйте врачей в ближайших от вас лечебных учреждениях о том, что такое НАО и какие подходы к его лечению существуют. Сегодня образование медицинских работников, к которым обращается человек с симптомами заболевания: стоматологов, хирургов, гинекологов, отоларингологов, — ложится на плечи тех врачей, которые уже столкнулись с данным заболеванием и могут лечить его, а также и самих пациентов. Но в этом есть и преимущество: во-первых, пациент может выстроить доверительные отношения с лечащим врачом и корректировать терапию, а во-вторых, он учится самостоятельно оказывать себе помощь и преодолевать ограничения. Это важное дополнение к той обучающей активности, которую проводят ведущие медицинские центры и фармацевтический бизнес».

Примерно у половины пациентов с НАО ежемесячно развивается один и более приступов, т.е. появление новых отеков, а в отдельных случаях – один или даже два раза в неделю. Помимо угрозы для жизни, они оказывают негативное влияние на ее качество, приводя к отсутствию на работе, госпитализации, болям, депрессии. Спровоцировать их может достаточно большое число факторов, в том числе колебания уровня гормонов, инфекции, стоматологические процедуры, физические нагрузки или незначительные травмы, стресс или укусы насекомых. Помочь пациентам в профилактике и лечении приступов возможно лишь прибегая к медикаментозному лечению, в частности, применяя заместительную терапию, восполняя в организме недостаток C1-ингибитора. Сегодня в арсенале врачей есть биопрепарат, который пациент может использовать самостоятельно, скорость наступления ответа на который достаточно высока. Он разрешен для применения с 2-х лет и показан как при острых приступах, так и для профилактики.

Ввиду того, что в России история лечения заболевания пока небольшая, врачебное сообщество совместно с благотворительным фондом «Подсолнух» и при поддержке фармацевтических компаний разработало «паспорт пациента с НАО». Этот документ будет содержать в себе информацию о заболевании, о том, как оказать первую помощь в экстренной ситуации, а также подтверждать право пациента на хранение препаратов, которые помогут купировать жизнеугрожающие симптомы, и их самостоятельное применение, в том числе в домашних условиях.

Татьяна Васильевна Латышева , д.м.н., профессор, заведующая отделением иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА МЗ РФ, выступление на Конгрессе от 23 марта 2017 г.:

«Эффективность лечения орфанных заболеваний зависит от профессионализма медицинских работников и наличия регламентирующих документов. К сожалению, в нашей стране пока не приняты медико-экономические стандарты, которые позволили бы нам четко финансировать лечение пациентов с НАО. Но за последние годы мы добились того, чтобы это заболевание было включено в список жизнеугрожающих. Это означает, что сегодня каждый больной должен быть обеспечен препаратами, в первую очередь, для купирования острых атак. Следующий шаг – это разрешение пациентам самостоятельного ввода лекарственных препаратов внутривенно и профилактика возникновения приступов. Я надеюсь, что с введением в оборот «паспорта пациента с НАО» это произойдет гораздо быстрее».

Значительную помощь пациентам в России, от приобретения и доставки препарата в экстренной ситуации, до психологической помощи, оказывает организация «Один на миллион» и благотворительный фонд «Подсолнух» и Международная организация пациентов с первичным иммунодефицитом (IPOPI). Эксперты убеждены, что совместные усилия пациентов, врачебного сообщества и фармацевтического бизнеса, помогут в обозримом будущем исключить смертельные исходы и существенно улучшить качество жизни тех, кто страдает НАО.

Виолетта Кожерева , Член Правления Международной организации пациентов с первичным иммунодефицитом (IPOPI), 23 марта 2017 г.:

«Несмотря на наличие в России современных методов терапии больные НАО, испытывают огромные трудности с лечением и лекарственным обеспечением. НАО — единственный из длинного списка первичных иммунодефицитов постановлением Правительства РФ включен в Перечень редких жизнегурожающих заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности с законодательным обязательством по обеспечению их всеми необходимыми лекарственными средствами. Однако, как сказал классик: «Суровость российских законов смягчается необязательностью их исполнения». И для того чтобы воспользоваться своим правом на жизненно необходимые , больной должен его сначала доказать, нередко в суде. В силу существующего дефицита бюджета в регионах организаторы здравоохранения защищают не права пациента на жизнь и здоровье, а бюджет от него. Вот поэтому, для того, чтобы стала доступна лекарственная поддержка, пациенту в первую очередь необходима информационная и юридическая. Без этого, и с постановкой диагноза в жизни пациента мало что поменяется. В соответствии с мировой статистикой существует высокий риск смерти пациента от удушья при отёке гортани. При наличии уже подтвержденного диагноза больные задыхаются от бездушия чиновников. И помимо юридической им жизненно необходима психологическая поддержка. Все это дает пациентская организация, сообщество пациентов, где каждого «новенького» встретят и проведут по бюрократическому коридору с тем, чтобы каждый пациент получил все необходимое ему рекомендованное специалистом-иммунологом лечение. Большой проблемой для пациентов в регионах остается отсутствие квалифицированных специалистов в регионах и «непризнание» их диагноза. При экстренной госпитализации с острым жизнеугрожающим отеком на пациенте с высокой долей вероятности будут сначала испытывать привычные методы лечения аллергического отека, выписка из федерального лечебного учреждения им «не указ». Паспорт больного НАО, утвержденный Министерством здравоохранения РФ может помочь, если он будет прописан во всех необходимых нормативных документах для оказания скорой медицинской помощи больным с НАО».