Рефрактерная анемия с избытком бластов лечение. Рефрактерная анемия

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Миелодиспластический синдром (МДС) объединяет группу приобретенных заболеваний кроветворной системы, при которой патологический процесс начинается на уровне полипотентной стволовой клетки и обнаруживает себя нарушением пролиферации и дифференцировки клеток одного, двух или трех ростков кроветворения с их последующей гибелью в костном мозге (неэффективный эритропоэз).

В отличие от АА, стволовые клетки присутствуют в костном мозге больных МДС, хотя они функционально неполноценны. Костный мозг при МДС чаще бывает гиперклеточным, нормоклеточным и реже – гипоклеточным, тогда как в периферической крови обнаруживается рефрактерная анемия, нередко лейко- и/или тромбоцитопения.

В основе функциональной патологии полипотентных стволовых клеток лежат хромосомные изменения, которые обнаруживаются у большинства больных МДС. Они имеют клональный характер, аналогичный цитогенетическим изменениям при лейкозах. Хромосомные изменения при МДС разнообразны и включают транслокацию, инверсию и делецию хромосом. К наиболее характерным относятся: трисомия 8, моносомия 5, моносомия 7, делеция Y-хромосомы, делеция длинного плеча 7 (7q-), 11 (11q-), 13 (13q-), 20 (20q-), а также транслокации t(1;3), t(5;7), t(2;11), t(6;9), t(11;27), инверсия 3 хромосомы. У 20% больных наблюдаются множественные нарушения. Часто встречается делеция длинного плеча хромосомы 5 (у 30% больных). Причем установлено, что с этим плечом 5 хромосомы утрачиваются гены, отвечающие за синтез многих ростковых факторов, в том числе гранулоцитарно-макрофагального, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и многих других биологически активных веществ, регулирующих кроветворение.

Форма с подобной хромосомной патологией была даже выделена среди больных МДС в 5 q -синдром, который чаще встречается у женщин, характеризуется рефрактерной мегалобластной анемией и редко трансформируется в острый лейкоз (менее 5% больных).

Причины, вызывающие хромосомную патологию, неясны. В ряде случаев предполагается действие таких мутагенных факторов, как ионизирующая радиация, действие химических и лекарственных факторов.

Возникшая в костном мозге в одной полипотентной стволовой клетке цитогенетическая патология, обуславливающая в дальнейшем развитие МДС, способна воспроизводиться в потомках смутировавшей стволовой клетки, формируя таким образом патологический клон, клетки которого не способны к нормальной пролиферации и дифференцировке, что внешне проявляется их морфологической дисплазией и последующей костномозговой гибелью (неэффективный эритропоэз). Установлено, что 75% костного мозга при МДС имеют CD 95, маркер запрограммированной клеточной гибели – апоптоза. Это обуславливает различные типы цитопений в периферической крови больных МДС.

Заболеваемость МДС составляет 3 – 15 случаев на 100000 населения и частота его повышается до 30 случаев у людей старше 70 лет и 70 случаев – в возрасте старше 80 лет. Средний возраст больных – 60 – 65 лет, у детей МДС встречается крайне редко.

Клиника

Клиническая картина МДС не имеет специфических особенностей. Основные симптомы зависят от глубины и сочетания поражения ростков кроветворения. Основным признаком болезни является рефрактерный анемический синдром, проявляющийся нарастающей слабостью, повышенной утомляемостью и другими свойственными анемии симптомами. У больных МДС с лейкопенией нередко возникают инфекционные осложнения (бронхиты, пневмонии идр.). Геморрагический синдром вследствие тромбоцитопении наблюдается у 10 – 30% больных, и проявляется кровоизлияниями на коже и видимых слизистых, кровоточивостью десен и носовыми кровотечениями.

Какой – либо характерной органной патологии при МДС нет: периферические лимфоузлы, печень и селезенка не увеличены.

Лабораторные данные.

Анемия различной степени выраженности наблюдается практически у всех больных МДС и чаще носит макроцитарный характер. Очень редко наблюдается гипохромия эритроцитов. Нередко присутствуют эллиптоциты, стоматоциты и акантоциты, а также базофильная пунктация и тельца Жолли в эритроцитах. В крови могут присутствовать ядросодержащие клетки красного ряда. Количество ретикулоцитов чаще сниженное.

Часто у больных в анализах крови имеется стойкая нейтропения , причем для гранулоцитов характерно наличие псевдопельгеровской аномалии (лейкоциты с двудольчатыми ядрами и дегрануляцией цитоплазмы).

Тромбоцитопения встречается у половины больных МДС. Среди тромбоцитов встречаются гигантские и дегранулированные формы.

У части больных МДС в анализах крови могут встречаться бластные клетки .

Костный мозг при МДС обычно гиперклеточный, но может быть нормоклеточным, а в редких случаях – даже гипоклеточным. Однако, всегда присутствуют черты дисэритропоэза : мегалобластоидность, многоядерность эритробластов, наличие митозов, патологических делений и ядерных аномалий, мостиков между ними, базофильная пунктация и вакуолизация цитоплазмы. У части больных в костном мозге повышено содержание сидеробластов с кольцевым расположением гранул железа вокруг ядра клетки.

Нарушение дифференцировки предшественников эритроцитов при МДС проявляется повышенным содержанием в них HbF (уровень которого в зрелых эритроцитах нормальный) и наличием в эритробластах пероксидазы и щелочной фосфатазы, что является характерным для нейтрофилов.

Дисгранулоцитопоэз в костном мозге проявляется задержкой созревания гранулоцитов на уровне миелоцитов, нарушением процесса грануляции цитоплазмы и снижением активности щелочной фосфатазы, что свидетельствует об их функциональной неполноценности, часто встречается гипо – или гиперсегментация ядер нейтрофилов.

Дисмегакариоцитопоэз характеризуется преобладанием микроформ и нарушенной отшнуровкой тромбоцитов.

При некоторых формах МДС выявляется повышенное содержание в костном мозге бластных клеток (от 5 до 20%).

При гистологическом исследовании костного мозга, полученного методом трепанобиопсии, у ряда больных имеет место повышенное образование ретикулиновых волокон, причем резко выраженный миелофиброз наблюдается у 10 – 15% больных МДС. Этому варианту МДС, характеризующемуся более выраженной гиперплазией и дисплазией клеток мегакариоцитарного ростка, с почти 100% наличием хромосомных аномалий, свойственны более выраженная анемия, тромбоцитопения и относительно короткая продолжительность жизни больных (медиана выживаемости 9 – 10 мес.).

Диагностика МДС основывается на наличии рефрактерной анемии, устойчивой к терапии витамином B 12 , фолиевой кислотой, железом и другими гематиками, которая нередко сочетается с нейтро- и тромбоцитопенией и наличием в пунктате костного мозга морфологических признаков дисгематопоэза (нарушения созревания кроветворных клеток).

Классификация МДС:

В настоящее время в клинической практике используются две классификации: Франко-американо-британской группы (FAB ) 1982 года и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 годам.

Дифференциальный диагноз

РА чаще всего приходится дифференцировать от витамин- B 12 - и фолиево-дефицитной анемий, при которых также имеется мегалобластное кроветворение и морфологические признаки дисплазии клеток красного ростка, свидетельствующие о неэффективном эритропоэзе. Быстрые клинический и гематологический ответы на терапию витамином B 12 или фолиевой кислотой указывают на причинную взаимосвязь между анемией и дефицитом этих витаминов.

РАКС необходимо дифференцировать с приобретенной сидеробластной анемией, обусловленной хронической свинцовой интоксикацией. РЦМД, при которой имеется панцитопения в периферической крови, напоминает апластическую анемию. Наличие нормальной клеточности костного мозга с морфологическими признаками дисмиелопоэза позволяет правильно верифицировать диагноз.

Классификация МДС (ВОЗ, 2008)

Нозологическая форма МДС	Изменения в крови	Изменения в костном мозге
Рефрактерная анемия (РА)	Анемия Бласты < 1% Моноциты < 1 х 10 9 / л	- дисплазия кроветворения < 10% в одном ростке кроветворения Бласты < 5% - кольцевые сидеробласты < 15%
Рефрактерная нейтропения (РН)	Нейтропения Бласты < 1% Моноциты < 1 х 10 9 / л
Рефрактерная тромбоцитопения (РТ)	- тромбоцитопения Бласты < 1% Моноциты < 1 х 10 9 / л
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС)	Анемия Бласты < 1% Моноциты < 1 х 10 9 / л	- дисплазия кроветворения. Бласты < 5% - кольцевые сидеробласты > 15%
Рефрактерная цитопения с многоростковой дисплазией (РЦМД)	- цитопения по 2 – 3 росткам Бласты < 1% - моноциты < 1 х 10 9 /л	- дисплазия кроветворения < 10% в двух и более ростках кроветворения Бласты < 5% - кольцевые сидеробласты (любое количество)
Рефрактерная анемия с избытком бластов I (РАИБ-1)	Цитопения любая Бласты < 5% - моноциты < 1 х 10 9 /л	Бласты 5 – 9%
Рефрактерная анемия с избытком бластов II (РАИБ-2)	Цитопения любая Бласты 5 – 19% - моноциты < 1 х 10 9 /л	- множественная дисплазия во всех ростках кроветворения Бласты 10 – 19% Палочки Ауэра ±
МДС неклассифици-рованный (МДС-Н)	Цитопения любая Бласты <1%	- дисплазия кроветворения < 10% в одном или несколь- ких ростках кроветворения Бласты < 5%
Синдром 5q-	Анемия Бласты < 1% - тромбоциты норма или увеличены	- нормальное или увеличенное количество мегакариоцитов с гипосегментированными ядрами - изолированная делеция 5q Бласты < 5%

Гипопластический вариант МДС отличить от АА значительно труднее. В пользу гипоплазии при МДС говорит наличие хромосомной патологии, отсутствующей при АА, высокое содержание на гемопоэтических клетках проапоптических белков (CD 95) и низкий уровень щелочной фосфатазы в гранулоцитах при МДС в отличие от нормального содержания этого фермента при АА.МДС с избытком бластов отличается от острого лейкоза по количественному содержанию бластных клеток в костном мозге: все случаи с бластозом более 20% рассматриваются как острый лейкоз.

Лечение

Симптоматическая терапия

Ведущее место в лечении МДС занимает поддерживающая терапия, в первую очередь – переливание эритроцитарной массы, сопровождающееся введением десферала или деферазирокса для удаления избытка железа. Переливание эритроцитарной массы показано при снижении уровня Hb до 80 г/л и ниже, а частота ее зависит от динамики показателей красной крови. Для борьбы с геморрагическим диатезом используется введение тромбоконцентрата, показания те же, что и при лечении АА. При инфекционных осложнениях, обусловленных гранулоцитопенией, показано введение антибиотиков.

Патогенетическая терапия зависит от количества бластов к костном мозге. При выраженом бластозе (> 10%) необходимо регулярно проводить стернальные пункции, чтобы исключить трансформацию МДС в острый лейкоз (acuteleukemia , AL ). При увеличении бластов больше 20% терапия проводится по программам лечения AL .

Алгоритм лечения МДС (Савченко В.Г., Кохно А.В., Паровичникова Е.Н.)

Клеточность костного мозга
Гипоклеточный костный мозг		Нормо / гиперклеточный костный мозг
< 5% бластов	5 – 20% бластов	< 5% бластов	5 – 20% бластов
СуА	СуА	рчЭПО	Децитабин, азацитидин
АТГ	АТГ	Спленэктомия	FLAG, 7 + 3
Спленэктомия	Децитабин, азацитидин	Интерферон-α	МДЦ – 14 дней
рчЭПО	МДЦ – 14 дней, 6 – МП, мельфалан	Децитабин, азацитидин	6 – МП

В случаях количества бластов в костном мозге стойко ниже 20% для принятия решения о тактике лечения необходимо проведение трепанобиопсии, которая позволяет установить клеточность костного мозга. После чего терапия МДС может быть направлена на стимулирование кроветворения при гипоплазии костного мозга (рекомбинантный человеческий эритропоэтин – рч-ЭПО), иммуносупрессию с целью активации стволовых клеток (АТГ, CyA ), снижение гемолиза и секвестрации клеток крови (спленэктомия). При гиперклеточных вариантах или формах МДС с бластозом более 5% лечение должно включать подавление опухолевого роста (химиотерапию). В России наиболее подходящий алгоритм выбора терапии МДС, схема которого указана в таблице, сформулирован специалистами Гематологического научного центра: Савченко В.Г., Кохно А.В., Паровичниковой Е.Н. в 2012 году.

В последние годы для стимуляции эритропоэза у больных МДС, иногда успешно, используется рчЭПО: рекормон, эритростим, эпрекс, аранесп и др., который особенно эффективен при низкой концентрации в крови нативного ЭПО (< 500 ед/мл). РчЭПО рекомендуется применять в дозе 100000 МЕ 3 раза в неделю подкожно или по 30000 – 40000 МЕ раз в неделю (при использовании пролонгированных форм эритропоэтина). Терапия считается эффективной при приросте гемоглобина более чем на 10 г/л за 4 – 8 недель или снижение зависимости от гемотрансфузий. Целевая концентрация гемоглобина 120 г/л. Через 2 месяца лечения рчЭПО сообщается о положительном эффекте у 41,6% больных с РА и у 76% больных с РАКС, причем к 6 месяцу этот эффект сохраняется соответственно у 33% и 58%. Таким образом, наиболее эффективным применение ЭПО оказалось у больных при варианте МДС-РАКС.

У белее чем трети больных МДС тяжесть тромбоцитопении может быть временно снижена введением интерферона-α, это позволяет избежать аллоиммунизации, обусловленной введением тромбоконцентрата.Терапия глюкокортикоидами при МДС не эффективна, хотя иногда может уменьшить интенсивность геморрагического синдрома.

У больных МДС с гипопластической фазой заболевания, как и при АА, эффективным оказалось проведение иммуносупрессивной терапии (СуА), которая не только блокирует действие Т-клеток-супрессоров, но и ингибирует клеточный апоптоз. Циклоспорин А назначается в дозе 5 мг/кг и вызывает гематологическое улучшение у 60больных этой группы (полные ремиссии развиваются реже, частичное улучшение – чаще).

Для лечения форм МДС РА, РАКС, РЦМД в качестве первичного метода лечения у пожилых (старше 60 лет) больных с гипоплазией кроветворения или при резистентности к циклоспорину в настоящее время широко применяется спленэктомия с биопсией печении. Наряду с лечебным эффектом данный подход позволяет исключить другие причины развития дисплазии кроветворения. Как правил, спленэктомия позволяет добиться длительных перерывов в гемотрансфузиях, улучшить качество жизни больных.

Использование цитостатических препаратов при РАИБ-варианте МДС в настоящее время считается самым эффективным лечением. До недавнего времени в качестве патогенетической терапии применяли в основном малые дозы цитозара и мелфалан. Схема лечения малыми дозами цитозара выглядит следующим образом. Вводят подкожно по 10 мг/м 2 2 раза в день в течение 14, 21 или 28 дней в зависимости от количества бластов и клеточности костного мозга. Мельфалан применяют в дозах 5 – 10 мг/м 2 в течение 5 дней peros . Такие курсы проводят раз в месяц, как правило, отполугода до 3 лет, с оценкой терапевтического эффекта каждые 2 – 4 месяца. Эффективной терапия считается при нормализации или относительной нормализации показателей периферической крови и костного мозга, при отсутствии или резком снижении зависимости от гемотрансфузий. Использование указанных схем лечения приводит к развитию частичной ремиссии у 56% больных. Однако, на выживаемость больных такая терапия существенно не влияет.

При тяжелом состоянии больных и невозможности проведения адекватной терапии при МДС-РАИБ-1 и -2 возможно назначать 6-меркаптопурин по 60 мг/м 2 в сутки peros в течение 3 лет.

В настоящее время делаются попытки использовать в лечении МДС талидомида и его аналога леналидомида, лишенного нейтротоксической активности, но являющегося мощным ингибитором протеаз. Применение леналидомида вызвало снижение трансфузионной зависимости у 67% больных, причем у 58% достигалась полная независимость от трансфузионной терапии. Стоит отметить, что этот препарат особенно эффективен при 5 q -варианте МДС, где его эффективность равна 91%, тогда как при других нарушениях кариотипа – только 19%.

У молодых больных до 60 лет в стандарты лечения МДС-РАИБ-2 входит полихимиотерапия. Используют курсы, применяемые в лечении острых миелобластных лейкозах: «7 + 3» и « FLAG ». «7 + 3»: цитарабин 100 мг/м 2 в/в капельно каждые 12 часов 1 – 7 дни курса и идарубицин 12 мг/м 2 в/в капельно 1 – 3 дни курса. « FLAG »: флударабин 25 мг/м 2 в/в капельно 1 – 5 дни курса, цитарабин 2 г/м 2 в/в капельно 1 – 5 дни курса + Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) 5 мкг/кг п/к ежедневно до выхода из цитопении.

Из других активно разрабатываемых препаратов в гематологической практике заслуживают внимание триоксид мышьяка, бевацизумаб (авастин) и др.

В последнее время в клиническую практику внедрены современные цитостатические препараты ингибиторы ДНК-метилтрансфераз. Механизм их действия связан с ингибированием процесса метилирования ДНК в клетках опухолевого клона, что приводит к повышению активности генов, регулирующих клеточный цикл и нормализации процессов дифференцировки клеток костного мозга. Два основных вещества зарегестрированы в России под названием децитабин (Дакоген), азацитидин (Ведаза). По опубликованным данным крупнейших международных исследований эффективность использования этих препаратов в лечении МДС составила 50 – 70%. Децитабин вводят в дозе 20 мг/м 2 в/в капельно 1 – 5 дни раз в месяц. Таких курсов проводят4, далее оценивают эффект. При положительной оценке продолжают терапию в течение долгого времени до развития осложнений, при отсутствии эффекта используют другие препараты. Азацитидин вводят подкожно 75 мг/м 2 1 – 7 дни раз в месяц. Оценивают эффект через полгода, далее или продолжают терапию длительно или меняют препараты.

Необходимо знать, что самым серьезным осложнением химиотерапии, требующим иногда отмены лечения, является цитопения. Цитопения, как правило, проявляется снижением всех показателей крови (Hb , лейкоциты и тромбоциты). Тяжелыми состояниями, угрожающими жизни считается анемия менее 70 г/л, тромбоцитопения менее 20 х 10 9 /л, лейкопения менее 1 х 10 9 /л или нейтропения менее 0,5 х 10 9 /л. Такие состояния требуют обязательного стационарного лечения, проведения трансфузионной и антибактериальной терапии.

Единственным радикальным методом лечения МДС могла бы стать аллогенная трансплантация костного мозга, однако, применение этого метода ограничивается пожилым возрастом больных, подавляющее большинство которых старше 60 лет.

Прогноз при МДС остается неблагоприятным и зависит от варианта МДС. При РА трансформация в острый лейкоз наблюдается у 15% больных, а медиана выживаемости составляет 50 месяцев. При РАКС эти показатели составляют соответственно 8% и 51 месяц; при РАИБ – 44% и 11 месяцев.

Основными методами лечения при (МДС) являются цитостатическая и симптоматическая терапия (антибиотики, трансфузии компонентов крови). В ряде случаев может использоваться ТКМ или ТСКК. Тактика лечения зависит от варианта заболевания и международного прогностического индекса (группы риска).

Лечение больных с низким риском и промежутогным риском-1

Общим правилом является начало лечения при наличии клинических симптомов (оссалгии, лихорадка, снижение массы тела, проливные поты, геморрагический синдром, рецидивирующие и тяжелые инфекционные осложнения).

Пациентам моложе 55 лет при наличии HLA-совместимого донора показано проведение ТКМ или забор аутологичных стволовых клеток периферической крови для последующей ТСКК при прогрессировании заболевания.

Больным старше 60 лет или при отсутствии донора костного мозга показана химиотерапия малыми дозами цитостатических препаратов (цитозар - 10 мг/м2 подкожно курсами по 10-12 дней с интервалом 21 день), препаратами, ингибирующими апоптоз (ATRA, весаноид в дозе 30-250 мг/(м2 сут) в течение 4-12 недель), ростовыми факторами (эритропоэтин, в ряде случаев в сочетании с Г-КСФ и интерфероном-а).

При трансформации в острый лейкоз больным в возрасте менее 65 лет показана АТСКК, пациентам моложе 40 лет - АлТКМ/ТСКК от неродственного гистосовместимого донора. У лиц старше 65 лет проводится лечение малыми дозами цитозара и производными ретиноевой кислоты.

В терминальной стадии заболевания и/или при развитии осложнений проводится симптоматическая терапия (гемотрансфузии, антибиотики, сердечные гликозиды, салуретики и т. д.).

Лечение больных с промежутогным риском-2 и высоким риском

У пациентов этой группы лечение проводится с момента диагностики заболевания. Методом выбора у больных моложе 55 лет является АлТКМ/ТСКК; при отсутствии родственного гистосовместимого донора пациентам в возрасте менее 40 лет показана аллогенная ТКМ/ТСКК от HLA-совместимого неродственного донора.

При отсутствии возможности проведения ТКМ/ТСКК у больных моложе 60 лет показана интенсивная ПХТ по программам: 1) «7+3»; 2) ТАД-9; 3) FLAG (флюдарабин 30 мг/м2 1-4-й день, высокие дозы цитозара - 2000 мг/м2 1-4-й день, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор до повышения уровня лейкоцитов более 1 109/л); 4) FLAG-IDA (то же + идарубицин 12 мг/м2 в сутки во 2-й и 4-й дни). Возможно лечение высокими дозами цитозара с последующей аутологичной ТСКК.

Больным старше 60 лет с хорошим общесоматическим статусом проводится цитостатическая терапия по одному из перечисленных протоколов. При тяжелых сопутствующих заболеваниях и в терминальной стадии заболевания проводится симптоматическая терапия.

Новые методы лечения миелодиспластического синдрома (МДС)

В связи с неудовлетворительными результатами (МДС), прежде всего в группах высокого риска, в последние годы внедряются новые методы лечения, которые часто дают обнадеживающие результаты (но пока не являются стандартами лечения).

Ингибиторы метилирования . В патогенезе миелодиспластического синдрома (МДС) большое значение имеет гиперметилирование ДНК метилтрансферазой, подавляющее транскрипцию супрессорных генов, в частности гена р15. Разработаны препараты, которые ингибируют ДНК-метилтрансферазу (5-азацитидин, децитабин) и способствуют восстановлению нормальной экспрессии генов-супрессоров опухолевого роста.

Амифостин . Препарат из группы аминотиолов способствует уменьшению выраженности цитопении периферической крови и снижению бластоза костного мозга. Амифостин в сочетании с антиапоптотическими препаратами (пентоксифиллин, ципрофлоксацин, дексаметазон) позволяет в ряде случаев получить ремиссию миелодиспластического синдрома (МДС).

Триоксид мышьяка (трисенокс) . Препарат обладает многосторонним механизмом действия (индукция дифференцировки опухолевых клеток и апоптоза, ингибиция ангиогенеза) и способствует улучшению гематологических показателей независимо от группы риска миелодиспластического синдрома (МДС).

Ингибиторы фарнезилтрансферазы (Zarnestra) обладают антипролиферативным, антиангиогенным и антиапоптотическим эффектом и улучшают результаты лечения больных миелодиспластическим синдромом с плохим прогнозом.

Ингибиторы ангиогенеза (талидомид и его аналоги) ингибируют ангиогенные факторы (сосудистый фактор VEGF и его рецепторы в костном мозге, ФНО-а) и способствуют уменьшению зависимости от трансфузий эритроцитов.

Иммуносупрессивная терапия . Наряду с циклоспорином А, который используется рядом авторов для лечения миелодиспластического синдрома (МДС) с гипоплазией кроветворения, в последние годы изучается эффективность антитимоцитарного глобулина (АТГ), обычно использующегося у больных апластической анемией. Назначение АТГ способствует уменьшению количества CD8+ лимфоцитов и в ряде случаев приводит к ремиссии у больных миелодиспластическим синдромом (МДС) низкого риска.

Для лечения миелодиспластического синдрома (МДС) используются и другие препараты (велкейд, вальпроевая кислота и др.), но опыт их применения крайне незначителен.

Миелодиспластический синдром (МДС) - это диагноз рака. Является группой заболеваний, влияющих на кровь и мозг, различной степени тяжести, потребностей в лечении и продолжительности жизни.

Может быть первичным (самостоятельным) или следствием лечения рака. Первичная МДС не имеет очевидной причины. Связанная с лечением МДС имеет очевидную причину.

Как развивается миелодиспластический синдром?

ДНК (генетический материал) развивающиеся стволовые клетки в костном мозге повреждается. Это называется «приобретенной мутацией».

• Стволовые клетки образуют клетки крови (белые клетки, эритроциты и тромбоциты).

Это повреждение препятствует нормальному функционированию костного мозга. Когда костный мозг не работает должным образом, он не может производить достаточно здоровых клеток крови.

• Костный мозг производит недоразвитые (незрелые) клетки аномального размера, формы или внешнего вида, которые называются диспластическими (аномально сформированными) клетками.
• Может происходить скопление бластных клеток (незрелых клеток костного мозга), которые еще не могут выполнять специфическую функцию зрелой клетки.
• Костный мозг не может произвести достаточно здоровых эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов.

В результате количество здоровых клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) обычно ниже нормы.

• - это состояние, когда в крови мало эритроцитов, что может вызвать усталость и .
• Нейтропения - это состояние, при котором мало белых клеток, поэтому иммунная система не может эффективно защитить себя от инфекции из-за недостатка нейтрофилов (типа белых клеток).
• - это состояние, при котором имеется небольшое количество тромбоцитов, которые могут вызвать кровотечение и легкие кровоподтеки без видимой причины.
• Панцитопения является состоянием, когда все три типа клеток в .

Тем не менее, нарушения в клетках костного мозга у пациентов с МДС варьируются от легких до очень тяжелых.

• У некоторых пациентов клетки МДС все еще могут функционировать и попадать в кровь. Эритроциты продолжают нести кислород, белые клетки (нейтрофилы и моноциты) поглощают и убивают бактерии и тромбоциты, приводящие к повреждению кровеносных сосудов.
• В более тяжелых случаях МДС, образование клеток крови является более беспорядочным, и аномальные бластные клетки (бласты) накапливаются в костном мозге и крови. Эти клетки не созревают в клетки, которые функционируют должным образом. Они не так способны, как нормальные клетки, созревать в эритроциты, нейтрофилы и тромбоциты.
• Обычно бласты составляют менее 5 процентов всех клеток в костном мозге. При миелодиспластическом синдроме бласты часто составляют более 5 процентов клеток в костном мозге. Количество бластов в организме является ключевым для определения степени тяжести МДС.

Причины и факторы риска

В большинстве случаев врачи не могут определить конкретную причину МДС. Миелодиспластический синдром может быть либо первичным, также известным как «de novo», когда причина неизвестна, либо вторичным, известным как «связанный с лечением». У большинства людей с МДС диагностируется первичный или миелодиспластическим синдромом de novo.

• Первичная или МДС de novo - болезнь не имеет известной причины. В большинстве случаев случайные мутации (изменения ДНК) накапливаются в стволовых клетках при старении, и если эти мутации происходят в определенных генах и в определенных местах, возникает МДС.
• Вторичная (связанная с лечением) МДС - некоторые люди, которые проходили лечение от другого рака, имеют небольшой риск развития связанной с лечением МДС. Это происходит только у небольшого числа пациентов, подвергшихся химиотерапии и/или лучевой терапии, и встречается реже, чем случаи первичной МДС. В целом, вероятность развития МДС в результате лечения другого рака очень низка. У некоторых пациентов с редкими наследственными заболеваниями костного мозга, такими как анемия Фанкони или врожденный дискератоз, также может развиться вторичная МДС, как и у пациентов, ранее диагностированных с другим расстройством недостаточности костного мозга, называемым апластической анемией.

Нет никакого способа предотвратить возникновение миелодиспластического синдрома, и вы не можете его подцепить или передать кому-либо.

Признаки и симптомы миелодиспластического синдрома

У некоторых пациентов могут отсутствовать симптомы заболевания. Миелодиспластический синдром может быть обнаружен до появления симптомов в результате лабораторных анализов, которые были частью обычного медицинского обследования.

Тем не менее, люди с МДС часто имеют низкий уровень одного или нескольких типов клеток крови. Уменьшение количества клеток крови ниже нормы называется цитопенией. Большинство симптомов миелодиспластического синдрома вызваны нехваткой эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов в крови.

Анемия - это уменьшение количества здоровых эритроцитов. Эритроциты переносят кислород по всему организму. Анемия может вызвать такие симптомы, как

• усталость;
• головокружение;
• слабость;
• или дискомфорт в груди, особенно при физической нагрузке;
• бледность кожи (см. фото ниже).

Нейтропения - это уменьшение количества здоровых лейкоцитов. Белые клетки крови помогают организму бороться с инфекцией. Нейтропения может привести к частым или тяжелым инфекциям у пациентов.

Тромбоцитопения - это уменьшение количества здоровых тромбоцитов. Тромбоциты помогают контролировать кровотечение и участвуют в заживлении ран. Тромбоцитопения может вызвать такие симптомы, как

• синяки на теле;
• кровотечения и кровоподтеки (см. фото ниже).

Диагностика МДС

Точный диагноз - один из важнейших аспектов ухода за человеком. Получение точного диагноза поможет врачу:

• оцените, как болезнь будет прогрессировать;
• определить наиболее подходящее лечение.

Поскольку МДС может быть трудно диагностируемым заболеванием, вы можете получить второе медицинское заключение у опытного гематопатолога до начала лечения.

Диагностические критерии

Диагноз миелодиспластического синдрома требует, чтобы в костном мозге была обнаружена хотя бы одна из следующих характеристик:

• бласты, составляющие от 5 до 19 процентов клеток костного мозга;
• очевидные изменения в структуре или форме клеток костного мозга (дисплазия);
• цитогенетические нарушения (хромосомное повреждение ДНК в клетках):
  • «простая» цитогенетика означает, что поражено менее трех хромосом;
  • «комплексная» цитогенетика означает, что три или более хромосом поражены.

Следующие анализы и обследования помогут врачу поставить диагноз.

Анализы крови

ОАК с дифференциалом. Врач назначит общий (ОАК), который поможет измерить количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Эти измерения показывают степень, при которой клетки миелодиспластического синдрома в костном мозге влияют на нормальное развитие клеток крови.

Пациенты с МДС часто имеют небольшое количество одного или нескольких типов клеток крови. Общий анализ крови должен включать дифференциал , помогающий сравнить различные типы белых кровяных клеток в образце.

Низкое количество эритроцитов означает, что у вас анемия. Если у вас анемия, врач обследует ваши эритроциты, чтобы выяснить, вызвано ли ваше состояние миелодиспластическим синдромом или:

• низким содержанием железа, фолиевой кислоты или ;
• другой тип рака или проблемы с костным мозгом;
• еще одна причина анемии, например, .

Количество ретикулоцитов. Ретикулоциты - это клетки-предшественники (незрелые), которые развиваются в зрелые эритроциты. Количество ретикулоцитов измеряет количество ретикулоцитов в циркулирующей крови. Это может показать, как быстро эти клетки вырабатываются и высвобождаются костным мозгом и функционирует ли костный мозг должным образом. Когда у человека анемия, нормальным ответом является то, что костный мозг производит больше ретикулоцитов. Низкое количество ретикулоцитов указывает на то, что костный мозг работает плохо.

Анализ крови на эритропоэтин . Эритропоэтин - это вещество, вырабатываемое почками. Эритропоэтин стимулирует костный мозг производить больше эритроцитов. Анализ количества эритропоэтина в крови может помочь определить причину анемии.

Низкий уровень эритропоэтина может вызвать проблемы со здоровьем, кроме МДС. Низкий уровень эритропоэтина также может ухудшить анемию у человека с миелодиспластическим синдромом. Большинство пациентов с МДС, связанной с анемией имеют относительно низкие сывороточные уровни эритропоэтина.

Обследование костного мозга: аспирация и биопсия

Эти методы диагностики используются для подтверждения миелодиспластического синдрома. Обычно они проводятся одновременно в кабинете врача или в больнице. После того, как образцы взяты, патолог рассматривает образцы под микроскопом, чтобы оценить тип, размер, внешний вид и зрелость клеток.

• при аспирации костного мозга удаляется небольшое количество жидкого костного мозга изнутри кости.
• при биопсии костного мозга удаляет небольшой кусочек твердой кости вместе с небольшим количеством костного мозга.

Ниже приведены признаки миелодиспластического синдрома при обследовании:

• клетки аномального размера или формы (дисплазия);
• ненормальное количество (слишком много или слишком мало) клеток крови любого типа;
• увеличенное количество бластных клеток (незрелых клеток костного мозга);
• аномально низкое или высокое количество клеток в костном мозге;
• красные кровяные клетки, которые имеют слишком много или слишком мало железа.

Флуоресцентная гибридизация in situ, или метод FISH и кариотип

Эти методы обследования используются для идентификации клеток, которые содержат хромосомные аномалии. Исследования также могут помочь выявить аномальные клетки для диагностики заболевания, а также могут отслеживать и измерять результаты терапии. Хромосомные аномалии являются важными факторами при определении конкретных подтипов МДС, и иногда могут помочь врачам определить наиболее эффективный подход к лечению.

Цитогенетические аномалии.

Обычно клетки МДС имеют аномальные хромосомы. Приблизительно 50 процентов пациентов имеют один или несколько хромосомных дефектов. Существуют разные типы дефектов хромосом; например, часть хромосомы или вся хромосома может отсутствовать. Или может быть дополнительная копия хромосомы. Каждая хромосома делится на две секции, или «руки». Короткое плечо хромосомы обозначено как «p arm». Длинное плечо хромосомы обозначено «q arm».

Молекулярные генетические исследования

Эти обследования ищут мутации в генах, которые связаны с миелодиспластическим синдромом. Иногда результаты мутационного тестирования влияют на лечение МДС или его результаты. Молекулярное тестирование может быть сделано на образце крови или костного мозга. У некоторых пациентов с МДС он проводится для выявления генных аномалий.

Секвенирование ДНК - это тип молекулярного теста, который проверяет специфические генные мутации в раковых клетках. Определенные мутации связаны с лучшим или худшим исходом. Врачи используют результаты молекулярного тестирования, чтобы помочь планировать лечение.

Генетические мутации.

В последние годы исследования выявили несколько генных мутаций среди пациентов с МДС. Некоторые из этих мутаций могут оказывать влияние на исход заболевания.

Это заслуживает внимания, потому что:

• существует более 40 генов, которые могут быть видоизменены в миелодиспластический синдром;
• большое количество пациентов (более 80 процентов) могут иметь по крайней мере одну мутацию;
• основываясь на функциях этих мутированных генов, исследователи узнали о молекулярных механизмах, ответственных за развитие МДС;
• конкретный характер мутаций, наблюдаемый у пациентов с МДС, может частично объяснить изменчивость их заболевания и, вероятно, приведет к появлению более новых систем классификации, основанных на этих генетических отклонениях;
• подмножество мутаций может иметь прогностическое значение. Мутации в определенных генах ассоциировались как с лучшими, так и с худшими прогнозами, чем те, которые предсказаны Международной шкалой оценки прогноза (IPSS).

Подтипы миелодиспластического синдрома

Существует несколько видов (подтипов) МДС. Врачи классифицируют подтипы миелодиспластического синдрома в соответствии с различными факторами. Для их классификации врачи часто используют одну из двух систем: французскую, американскую, британскую (FAB (French-American-British) ) систему классификации или систему классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) .

Классификация миелодиспластического синдрома значительно изменилась за последние несколько десятилетий. В 1982 году французско-американо-британская (FAB) рабочая группа разработала классификацию МДС. В 2001 году

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предложила альтернативную классификацию, которая была изменена по сравнению с первоначальным FAB и включала молекулярные и цитогенетические факторы. С тех пор классификация ВОЗ обновлялась дважды: один раз в 2008 году и еще раз в 2016 году.

Врачи также используют Международную шкалу оценки прогноза (IPSS) для более узкого определения степени тяжести заболевания, определения факторов риска для пациентов и планирования лечения.

FAB классификация

Классификация FAB разделила МДС на пять подтипов, основываясь на проценте бластов в костном мозге и периферической крови, количестве кольцевых сидеробластов (КС) и степени моноцитоза (повышенное количество лейкоцитов) следующим образом:

• Рефрактерная анемия (РА);
• Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС);
• Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ);
• Рефрактерная анемия с избытком бластов в процессе трансформации ((РАИБ-Т);
• Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

Классификация ВОЗ

Текущие руководящие принципы классификации ВОЗ определяют 6 подтипов миелодиспластического синдрома на основе результатов анализа крови и костного мозга. Он классифицирует МДС по факторам, которые отличаются от факторов системы FAB:

1. МДС с дисплазией одной линии:
   1. Рефрактерная анемия;
   2. Рефрактерная нейтропения;
   3. Рефрактерная тромбоцитопения.
2. МДС с кольцевыми сидеробластами:
   1. Одноклеточная дисплазия;
   2. Многолинейная дисплазия.
3. МДС с многолинейной дисплазией;
4. МДС с избытком бластов:
   1. МДС с избытком бластов-1;
   2. МДС с избытком бластов-2.
5. МДС с изолированной del (5q);
6. МДС не не поддающееся классификации.

Международную шкалу оценки прогноза (IPSS)

Конкретные факторы могут повлиять на прогноз (вероятный исход) миелодиспластического синдрома (МДС) и помочь врачам определить, когда начинать лечение и насколько интенсивным должно быть лечение. Эти факторы включают:

• подтип МДСа;
• количество и тяжесть цитопений (низкое количество клеток крови);
• процент бластных клеток в костном мозге;
• тип и количество изменений хромосом.

Врачи используют эти прогностические факторы, чтобы назначить оценку и группу риска. Каждому прогностическому фактору присваивается число в зависимости от его серьезности. Более низкий балл обычно указывает на лучший прогноз. Баллы по всем факторам затем складываются, чтобы создать общую оценку риска.

Оценка риска описывает , насколько быстро заболевание может прогрессировать, и используется для отнесения пациента к определенной группе риска. Врачи используют информацию о группе риска пациента, чтобы выбрать подход к лечению.

Существует три основных прогностических системы оценки:

1. шкала IPSS (International Prostate Symptom Score Международную шкалу оценки прогноза);
2. прогностическая шкала IPSS-R (пересмотренная международная система прогностической оценки);
3. шкала WPSS (система прогнозной оценки, основанная на классификации ВОЗ).

Первая - это наиболее часто используемая прогностическая система оценки. IPSS использует три «прогностических показателя» для прогнозирования течения заболевания пациента:

• процент лейкозных бластных клеток в костном мозге;
• тип хромосомных изменений, если таковые имеются, в клетках костного мозга (цитогенетика);
• наличие одного или нескольких клеток крови с низким содержанием (цитопения).

Низкие и промежуточные категории иногда объединяются в группу низкого риска; промежуточные 2 и высокие категории иногда объединяются в группу более высокого риска.

Второй IPSS -, известный как «IPSS-R», охватывает те же факторы заболевания, что и IPSS, но эти факторы определены более детально. IPSS-R показывает пять факторов заболевания:

• бластные клетки;
• цитогенетику;
• гемоглобин;
• абсолютное количество нейтрофилов;
• количество тромбоцитов.

Третий - WPSS используется не так часто, как IPPS и IPSS-R. Он отличается от двух других систем тем, что включает подтип миелодиспластического синдрома в качестве прогностического фактора. Он также назначает оценку на основе наличия или отсутствия тяжелой анемии.

Группы риска

Перед началом лечения врачи группируют состояние пациента в одну из двух категорий риска: МДС «с низким риском» или «с высоким риском». Каждая категория включает в себя определенные группы риска от каждой из систем оценки.

Важно отметить, что прогностические системы и группы риска не предсказывают, как МДС будет реагировать на лечение, а вместо этого они подскажут, как МДС, вероятно, будет вести себя со временем без лечения.

МДС с меньшим риском имеет тенденцию расти и прогрессировать медленно. Она может не вызывать много или даже серьезных симптомов в течение длительного времени. Следовательно, часто используется менее интенсивное лечение. Напротив, миелодиспластический синдром с более высоким риском может прогрессировать быстрее или превратиться в острый миелоидный лейкоз без лечения, что может вызвать больше симптомов и осложнений со здоровьем за короткое время. Таким образом, часто требуется более интенсивная терапия.

Лечение миелодиспластического синдрома

Положение каждого пациента должно оцениваться индивидуально гематологом-онкологом, который специализируется на лечении МДС и который обсудит с пациентом подтип заболевания, прогностические факторы и варианты лечения. Также важно обратиться за лечением в центр, который имеет опыт лечения миелодиспластического синдрома.

Типы лечения МДС

Врачи используют несколько типов подходов и комбинаций лечения МДС:

• поддерживающая терапия:
  • переливания крови;
  • хелатная терапия железом;
  • факторы роста клеток крови;
• медикаментозная терапия:
• аллогенная трансплантация стволовых клеток.

Также врач может предложить принять участие в клиническом испытании. Клинические испытания могут включать терапию новыми препаратами и новыми комбинациями лекарств или новыми подходами к трансплантации стволовых клеток.

В поисках лучшего подхода к лечению

• находитесь ли вы в категории низкого или высокого риска;
• подтип вашего МДС;
• общее состояние здоровья;
• другие болезни, которые у вас могут быть, называемые сопутствующими заболеваниями, такие как болезни сердца, или .

Поскольку МДС с меньшим риском прогрессирует медленнее, обычно в первую очередь используются низкоинтенсивное лечение. Цели для пациентов с МДС с низким риском:

• улучшить показатели крови;
• уменьшите потребность в переливаниях крови;
• снизить риск заражения;
• улучшить качество жизни.

МДС с высоким риском имеет тенденцию быстро расти и прогрессировать в острый короткие сроки. По этой причине обычно используются более интенсивные методы лечения. Цели для пациентов с МДС высокого риска:

• замедлить или остановить прогрессирование миелодиспластического синдрома до острого миелоидного лейкоза;
• увеличить продолжительность жизни.

Возможно, вам будет полезно пригласить любимого человека к себе на прием к врачу, а также делать записи и задавать дополнительные вопросы. Хорошей идеей будет подготовить вопросы, которые вы хотели бы задать, посетив врача. Вы также можете записывать разговор с врачом и более внимательно прослушать, когда вернетесь домой.

Поддерживающая терапия

Лечение, проводимое для облегчения симптомов заболевания и побочных эффектов терапии, называется поддерживающим лечением . Цель поддерживающего лечения - улучшить качество жизни пациента и максимально уменьшить дискомфорт. Поддерживающий уход является важной частью лечения МДС.

Переливания крови

Переливание эритроцитов может помочь некоторым пациентам, улучшив их количество в крови или сняв симптомы анемии, такие как одышка, головокружение, сильная усталость и боль в груди. Переливание может помочь облегчить симптомы на короткое время, но со временем может потребоваться больше переливаний.

При МДС от 60 до 80 процентов пациентов страдают анемией на момент постановки диагноза, и до 90 процентов пациентов нуждаются в одном или нескольких переливаниях в течение всей болезни.

Переливание тромбоцитов может использоваться у пациентов с тромбоцитопенией (низким количеством тромбоцитов), которая может вызывать такие симптомы, как легкие кровоподтеки или кровотечение. Переливание крови обычно требуется, когда количество тромбоцитов у пациента падает ниже 10000/мкл.

Аминокапроновая кислота, антифибринолитическое средство, рекомендуется при кровотечениях, которые не реагируют на переливание тромбоцитов, и в случаях тяжелой тромбоцитопении. Это лекарство работает, предотвращая слишком быстрое разрушение сгустков крови.

Хелатная терапия железом

Железо содержится в эритроцитах. Когда человек получает большое количество переливаний эритроцитов, слишком много железа может накапливаться в организме. Это называется передозировка железом, и со временем она может повредить жизненно важные органы.

При хелатной терапии железом применяются препараты, называемые «хелаторами », которые связывают избыток железа и выводят его из организма. Эта терапия может быть подходящей для пациентов с анемией, которые нуждаются в частых переливаниях крови (более 4 единиц эритроцитов в течение 8 недель). Наиболее распространенные препараты, используемые при этой терапии, включают:

• Деферазирокс (Эксиджад®);
• Дефероксамина мезилат (Десферал®).

Для пациентов, которым необходимо частое переливание эритроцитов, рекомендуется, чтобы врачи следили за уровнем ферритина (железа) в сыворотке и часто проверяли наличие признаков повреждения органов.

Факторы роста клеток крови

Агенты, называемые «факторами роста», способствуют выработке клеток крови в костном мозге. Эти агенты используются для лечения некоторых пациентов, у которых количество клеток крови уменьшено.

Факторы роста красных кровяных клеток.

Эритропоэтин (ЭПО) - это гормон, созданный в почках. Он стимулирует выработку эритроцитов в ответ на низкий уровень кислорода в организме. Нехватка ЭПО также может вызвать анемию.

Стимуляторы эритропоэза - это факторы роста эритроцитов, которые являются фармацевтическими аналогами природного ЭПО. Они используются для пациентов с МДС, у которых анемия связана с низким уровнем ЭПО. Лечение с помощью стимуляторов эритропоэза может снизить потребность в переливании крови и, возможно, улучшить выживаемость.

• Эпоэтин альфа (Эпокрин®) и дарбэпоэтин альфа (Аранесп®) являются типами стимуляторов эритропоэза. Их назначают инъекцией под кожу. Дарбепоэтин альфа является более длительно действующей формой ЭПО, чем дарбэпоэтин альфа.

Большинство пациентов с МДС не имеют низких уровней ЭПО, поэтому введение стимуляторов не является полезным лечением их анемии. Тем не менее, все пациенты с миелодиспластическим синдромом должны проверить уровень ЭПО.

Некоторые пациенты с МДС и низким уровнем ЭПО могут не получать пользу от терапии только стимуляторами; однако стимуляторы эритропоэза, данный вместе с Г-КСФ, может увеличить концентрацию гемоглобина (см. ниже).

Факторы роста лейкоцитов.

Факторы роста лейкоцитов естественным образом вырабатываются организмом и помогают увеличить выработку лейкоцитов. Синтетические версии этих веществ могут быть использованы для лечения пациентов с частыми инфекциями, вызванными нейтропенией, но они, как известно, не помогают пациентам жить дольше.

• Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), который помогает организму увеличить производство лейкоцитов. Филграстим (Нейпоген®) и Пегфильграстим (Неуластим®) являются примерами препаратов Г-КСФ.
• Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) помогает организму вырабатывать много разных типов лейкоцитов. Сарграмостим (Лейкин®) является препаратом ГМ-КСФ.

Факторы роста тромбоцитов.

Тромбопоэтин (ТПО) - это вещество, которое помогает организму вырабатывать тромбоциты.

• Ромиплостим (Энплейт®) и элтромбопаг (Револейд®) являются препаратами, которые действуют как TPO. Эти агенты исследуются в качестве лечения пациентов с миелодиспластическим синдромом, у которых низкий уровень тромбоцитов. В настоящее время эти препараты одобрены FDA для (низкое количество тромбоцитов) у пациентов с хронической (ИТП) и имеющих недостаточный ответ на кортикостероиды, иммуноглобулины или спленэктомию.
• Хотя ромиплостим и элтромбопаг не одобрены специально для лечения МДС, иногда они могут быть полезны пациентам с очень низким количеством тромбоцитов.

Управление инфекциями

Низкое количество лейкоцитов может увеличить риск заражения. В некоторых случаях инфекция может быть частой или тяжелой. Команда по лечению будет уделять пристальное внимание любой инфекции или необъяснимой лихорадке. Если идентифицирована или подозревается бактериальная инфекция, могут назначить антибиотики. Антивирусные препараты могут использоваться для лечения определенных вирусных инфекций.

Химиотерапия и медикаментозная терапия

Существует много разных видов лекарств, используемых при лечении миелодиспластического синдрома:

Гипометилирующие агенты

Препараты с меньшей вероятностью вызывают серьезные побочные эффекты и часто назначаются амбулаторно. Для лечения МДС утверждены два препарата для химиотерапии низкой интенсивности:

• Азацитидин (Видаза®);
• Децитабин (Дакоген®).

Иммунодепрессивная терапия

Этот тип терапии использует лекарства, которые подавляют определенные части иммунной системы. Например, при некоторых типах МДС лимфоциты могут поражать костный мозг, что приводит к тому, что он перестает вырабатывать достаточно здоровых клеток крови. Основными препаратами иммунодепрессивной терапии, используемыми для лечения МДС, являются:

• Антитимоцитарный глобулин (АТГ [Тимоглобулин®]);
• Циклоспорин (Неорал®);
• Такролимус (Програф®).

Этот тип терапии не подходит для всех типов МДС; оно наиболее эффективно, когда миелодиспластический синдром обладает функциями, связанными с атакой иммунной системы, такими как:

• наличие белка HLA-DR15;
• низкое количество клеток в костном мозге;
• младшие пациенты с МДС низкого риска.

Иммуномодуляторы

Иммуномодуляторы модифицируют различные части иммунной системы. Следующее лекарственное средство одобрено для лечения МДС низкого риска с удалением 5q :

• Леналидомид (Ревлимид®).

Лечение этим препаратом может снизить необходимость переливания эритроцитов у некоторых пациентов.

Высокоинтенсивная терапия

Этот тип терапии включает в себя использование препаратов интенсивной химиотерапии или трансплантации стволовых клеток. Высокоинтенсивная химиотерапия включает лекарственные препараты и схемы лечения, обычно используемые для лечения ОМЛ (острый миелоидный лейкоз).

Поскольку эти агенты имеют тенденцию вызывать более серьезные побочные эффекты, они обычно используются только для МДС, который может прогрессировать до острого миелоидного лейкоза (заболевание высокого риска). Пациентам с МДС в промежуточной категории – 2 и IPSS высокого риска может потребоваться лечение с помощью высокоинтенсивной химиотерапии. Используемые лекарства могут включать

• Цитарабин (Цитозина арабинозид, Цитозар®);
• Идарубицин;
• Даунорубицин (Церубидин®);
• Митоксантрон (Новантрон®).

Химиотерапия может проводиться отдельно или в комбинации двух или трех различных препаратов (комбинированная химиотерапия). При лечении комбинированной терапией:

• могут быть использованы низкие дозы препаратов;
• количество клеток крови пациента может ухудшиться. Если количество клеток ухудшается, врач оценит состояние пациента, чтобы решить, можно ли продолжать интенсивную химиотерапию.

Ингибиторы тирозинкиназы

Ингибиторы тирозинкиназы - это лекарства, которые нацелены на аномальные белки, вызывающие неконтролируемый рост клеток. Следующее лекарственное средство одобрено для взрослых пациентов с миелодиспластическими синдромами/миелопролиферативными новообразованиями (МДС/МПН), связанными с перестройками генов PDGFR (тромбоцитарного фактора роста):

• Иматиниба мезилат (Гливек®).

Аллогенная трансплантация стволовых клеток

Аллогенная трансплантация стволовых клеток используется иногда для лечения пациентов с МДС. Однако из-за высокого и часто опасного для жизни риска, связанного с трансплантацией стволовых клеток, это лечение в основном рассматривается для:

• пациентов моложе 60 лет;
• пациентов до 75 лет, у которых хорошее здоровье;
• пациентов, которые относятся либо к промежуточному классу IPSS – 2, либо к категории высокого риска IPSS, либо имеют (вторичную) МДС, связанную с терапией рака в прошлом;
• пациентов, у которых есть донор стволовых клеток, сопоставленный с лейкоцитарным антигеном (HLA) человека (одноуровневое или несвязанное совпадение).

Аллогенные трансплантации стволовых клеток могут также рассматриваться для выборочных пациентов с МДС низкого риска с тяжелой цитопенией. Аутологичная трансплантация с использованием собственных стволовых клеток пациента используется при некоторых других заболеваниях, но не применяется при миелодиспластическом синдроме, поскольку собственные стволовые клетки пациента являются ненормальными из-за заболевания.

Прививка против болезни хозяина. Серьезным риском аллогенной трансплантации стволовых клеток является болезнь “трансплантат против хозяина “, которое развивается, если иммунные клетки донора атакуют вашу нормальную ткань. Побочные эффекты этой болезни могут варьироваться от незначительных до угрожающих жизни.

Трансплантация аллогенных стволовых клеток пониженной интенсивности

Пациенты, которые не переносят аллогенную трансплантацию с помощью высокоинтенсивной химиотерапии, могут иметь право на трансплантацию стволовых клеток пониженной интенсивности (иногда называемую немиелоабляционным трансплантатом ).

При таком типе трансплантации пациенты получают более низкие дозы химиотерапевтических препаратов и/или облучения. Они получают иммунодепрессанты для предотвращения отторжения трансплантата (донорских клеток), чтобы иммунные клетки донора могли атаковать раковые клетки. Эту атаку называют эффект “трансплантат против лейкоза” (ТПЛ).

Исследования изучают возможность использования этого типа трансплантата у пожилых людей с рецидивом и/или с рефрактерным заболеванием. Трансплантация стволовых клеток пониженной интенсивности обычно используется пациентам старше 55–60 лет.

Вакцинотерапия

В настоящее время проводятся клинические испытания для определения эффективности вакцины против миелодиспластического синдрома при лечении пациентов с МДС высокого риска. Вакцина изготовлена ​​из белковых строительных блоков, называемых «пептидами», которые могут помочь организму создать эффективный иммунный ответ против клеток МДС.

Последующий уход за больными после лечения

Нужно будет регулярно посещать своих врачей. Врач оценит состояние пациента, количество клеток крови и, возможно, состояние костного мозга.

Возможно, придется повторить некоторые тесты, чтобы узнать, получает ли пациент пользу от лечения и стоит ли продолжать её.

Высшее образование (Кардиология). Врач-кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики. Хорошо разбираюсь в диагностике и терапии заболеваний дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Закончила академию (очно), за плечами большой опыт работ.Специальность: Кардиолог, Терапевт, Врач функциональной диагностики. .

1455 0

Термин «миелодисплазия» применяется для описания морфологических аномалий, или дисплазии одной или более миелоидных линий гемопоэза, что является типичной чертой миелодиспластического синдрома (МДС) .

Согласно классификации ВОЗ (2008) опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей, МДС определяется как клональное заболевание гемопоэтических стволовых клеток, характеризующийся цитопенией, миелодисплазией, неэффективным гемопоэзом и повышенным риском прогрессии в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) .

Клинические различия между МДС и вторичным ОМЛ базируются исключительно на цитоморфологическом исследовании, поскольку пациенты с МДС имеют диспластический гемопоэз и количество миелобластов менее 20%, в то время как пациенты с количеством миелобластов более 20% относятся к ОМЛ.

Однако данные по исследованию простого нуклеотидного полиморфизма и секвентирования отдельных генов привели к выводу, что клональная популяция клеток при миелодиспластических синдромах может быть выше 20%. Геном при МДС и вторичном остром миелоидном лейкозе состоит из основного клона клеток, определяемого как мутантный кластер, имеющий более высокую массу мутантного аллеля.

При исследовании клеток костного мозга при МДС большинство клеток были клональны и неотличимы от клеток костного мозга при вторичном ОМЛ, даже при количестве миелобластов менее 5%. Это позволяет считать, что количество миелобластов не определяет объем клональной популяции при МДС и клональный гемопоэз занимает значительный плацдарм в костном мозге на ранних стадиях МДС.

Современные методы диагностики МДС включают исследование морфологии клеток периферической крови для исключения аномалий клеток крови и гемопоэтических клеток-предшественниц, биопсию костного мозга с определением клеточности, наличия фиброза, проведения цитогенетического и молекулярно-генетического исследования для идентификации хромосомных аномалий.

Морфологические аномалии при миелодисплазии представлены на рис. 24.

Рис. 24. Примеры морфологических аномалий при миелодисплазии

Миелодисплазии могут быть найдены и при других миелоидных новообразованиях, указанных в классификации ВОЗ (2008) и приведенных в табл. 28. (Классификация опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей, Swerdlow S.H. et al., (2008).

Таблица 28. Классификация миелоидных новообразований (ВОЗ, 2008)

Хотя разные субтипы миелоидных новообразований имеют разные характеристики, при них могут быть сходные морфологические аномалии. Пример тому - рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС) , ассоциированная с выраженным тромбоцитозом (РАКС-Т), которая имеет как миелодиспластический характер, так и миелопролиферативные характеристики эссенциальной тромбоцитемии. Возможно, что миелодиспластические данные различных миелоидных новообразований могут отражать общие генетические повреждения, лежащие в их основе.

Заболеваемость миелодиспластическими синдромами составляет 4-5 случаев на 100 000 населения в год. Он является наиболее частым миелоидным новообразованием в возрасте старше 80 лет. Относительными факторами риска являются курение, контакт с органическими растворителями, ионизирующее излучение, мужской пол, а также предшествующая терапия алкилирующими агентами и ингибиторами топоизомеразы II.

Патогенез МДС характеризуется повышенной пролиферативной активностью кроветворных клеток и их повышенным апоптозом. Установлено, что рецепторы смерти (Fas, ФНО-а и TRAIL) и Fas-ассоциированный домен смерти (FADD) могут быть гиперэкспрессированы при МДС. Внутренний путь апоптоза играет большую роль в апоптозе клеток при МДС.

Проапоптотические члены семейства Bcl-2 проявляют обратную регуляцию в группе низкого риска, что ведет к усиленной передаче сигналов апоптоза. Имеющиеся нарущения в митохондриях вследствие отложения в них железа приводят к выходу из них цитохрома с, что активирует каспазы и усиливает апоптоз.

Мутации митохондриальной ДНК выявлены более чем у половины пациентов с МДС. Кроме того, аутологичные CD8+ Т-лимфоциты могут супрессировать рост эритроидных и гранулоцитарных прогениторов при МДС. Появление признаков дисплазии кроветворных клеток служит морфологическим отражением неэффективности гемопоэза при миелодиспластических синдромах, а характер этой дисплазии (одно-, двух- и трехлинейная) определяет вариант МДС.

В 2008 г. ВОЗ разработала классификацию МДС, которая приводится ниже в табл. 29.

Таблица 29. Классификация миелодиспластического синдрома (ВОЗ, 2008)

Цитопенией является снижение уровня гемоглобина ниже 100 г/л, уровня тромбоцитов ниже 100,0х10 9 /л, абсолютного количества гранулоцитов ниже 1,8х10 9 /л. Пациенты с подозрением на МДС, но при неполном соответствии современным критериям, продолжительностью цитопении более 6 мес. и при отутствии других ее причин могут быть отнесены в категорию идиопатической цитопении неуточненного происхожения.

Такие пациенты требуют наблюдения с выполнением повторных стернальных пункций. Для диагностики, классификации и прогнозирования МДС необходимо исследование морфологии клеток периферической крови (эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов) и костного мозга (степень созревания гранулоцитов, мегакариоцитов и эритроидных клеток-предшественниц) с целью идентификации дисплазии.

Диспластические изменения должны присутствовать не менее чем в 10% клеток соответствующей линии (миелоидной, эритроидной или мегакариоцитарной). Окраска на железо должна проводиться во всех аспиратах костного мозга с целью выявления сидеробластов, которые должны составлять около 15% от всех эритробластов при РАКС или РЦМД-КС.

Исследование трепаната необходимо для уточнения клеточности и степени фиброзирования, наличия ретикулина, идентификации гипоклеточного костного мозга и перекреста миедиспластического/миелопролиферативного синдромов. При гипоклеточном костном мозге диагноз МДС подтверждает дисплазия миелодной и/или мегакариоцитарной линий, поскольку эритроидная дисплазия часто бывает при апластической анемии.

Проточная цитометрия не является обязательной для диагностики миелодиспластических синдромов в связи с отсутствием специфических иммунофенотипических данных. Выявление множественных цитометрических аберрантных аномалий может подтверждать диагноз МДС с интерпретацией связи с морфологическими и цитогенетическими данными.

Наиболее частыми находками являются аберрантная экспрессия антигенов миелобластных, созревающих миелоидных, моноцитоидных и эритроидных линий, снижение количества прогениторов В-лимфоцитов, повышение количества CD34+ клеток, хотя во многих случаях экспрессия антигенов недостоверна.

Международная прогностическая шкала при миелодиспластических синдромах

С целью прогнозирования течения МДС на основании анализа кариотипа, количества бластов в костном мозге и тяжести цитопении была разработана Международная прогностическая шкала (International Prognostic Scoring System - IPSS).

На основании ее были сформированы три группы пациентов с МДС, различающиеся по выживаемости и по риску трансформации в ОМЛ. На основании кариотипа в рамках IPSS были выделены группа благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза.

В дальнейшем в связи с расширением выявляемых хромосомных аберраций была разработана новая прогностическая шкала кариотипа - R-IPSS, содержащая пять самостоятельных вариантов кариотипа, согласующаяся с медианой выживаемости больных МДС.
Данная классификация приведена ниже (табл. 30).

Таблица 30. Международная прогностическая шкала МДС - R-IPSS

По данным С.В. Грицаева и др., с учетом критериев R-IPSS, среди пациентов с миелодиспластическими синдромами группа с очень хорошим прогнозом составила 3%, с хорошим - 48,2%, с промежуточным - 25,9%, высокого риска - 3,6%, очень высокого риска - 19,3%.

В то же время по критериям IPSS группа благоприятного прогноза составила 46,2%, промежуточного - 26,4%, неблагоприятного -27,4%. При объединении вариантов R-IPSS очень хорошей и хорошей подгрупп (51,3%), а также групп высокого и очень высокого риска (22,9%), достоверных различий по распределению пациентов по прогностическим вариантам кариотипа двух шкал не выявлено. Однако преимущества R-IPSS классификации состоят в следующем.

В ней представлены 10 дополнительных аберраций и сформированы пять самостоятельных вариантов кариотипа. Использование ее критериев дает возможность стратификации 84% пациентов с МДС. Критерии прогностической шкалы, согласно критериям R-IPSS, приведены в табл. 31.

Таблица 31. Критерии прогностической шкалы R-IPSS при МДС

В зависимости от количества баллов прогностической шкалы по критериям R-IPSS выделены категории риска с учетом выживаемости и эволюции в ОМЛ.

Однако R-IPSS не является динамической системой и может только прогнозировать исход при установлении диагноза у каждого пациента.

Изменения кариотипа при МДС

Основным компонентом МДС, согласно определению ВОЗ, является клональная природа миелодиспластического миелопоэза. Хотя для подтверждения существования клональной популяции гемопоэтических стволовых клеток могут применяться различные методики, наиболее весомой из них является определение хромосомных аномалий или дискретной реаранжировки генов с присутствием этих маркеров в выделенной популяции гемопоэтических клеток.

Благодаря этим методикам были найдены хромосомные аберрации в коммитированных миелоидных клетках-предшественницах почти у 50% пациентов с МДС; при этом гемопоэтические клетки с генетическими поражениями способны дифференцироваться до стадии зрелых миелоидных клеток.

При стойкой цитопении неуточненного происхождения и при отсутствии абсолютных морфологических критериев МДС как предполагаемое свидетельство наличия МДС рассматривают следующие хромосомные аномалии:

Несбалансированные аномалии: -7 или del(7q); -5 или del(5q); i(17q) или t(17p); -13 или del(13q); del(11q); del(12p) или t(12p); del(9q); idic(X)(13q);
- сбалансированные аномалии: t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3;q21.1); t(2;11)(p21;q23); inv(3)(q21;q26.2); t(6;9)(p23;q34);
- комплексный кариотип (наличие 3 или более хромосомных аномалий) плюс вышеупомянутые нарушения.

Наличие +8 и - Y, del(20q) изолированно без морфологических критериев не является доказательством наличия МДС. Также наличие других аномалий в случаях стойких цитопений без четких морфологических признаков дисплазии указывает на возможный диагноз МДС. При вторичном МДС наиболее часто встречаются несбалансированные аномалии: -7q/del(7q) и -5/del(5q) - в 50% и 40% соответственно (М.А. Пименова и др. 2013).

Некоторые цитогенетические аномалии, выявленные при МДС, определяются и при остром миелоидном лейкозе , что позволяет говорить об общем происхожении части этих двух заболеваний. Сбалансированные цитогенетические аномалии, в том числе реципрокные транслокации значительно реже наблюдаются при МДС (чаще встречаются несбалансированные хромосомные аномалии, отражающие присоединение или потерю хромосомного материала), чем при ОМЛ.

Определение основных и субклональных ведущих мутаций позволяет улучшить прогностику МДС и изменить клинические подходы к терапии. Во-первых, идентификация мутантных генов, ответственных за образование изначального клона, определяет клинический исход. Во-вторых, выявление субклональных ведущих мутаций, ассоциированных с малым мутантным клоном, определяет раннее выявление прогрессирования заболевания, включая эволюцию в ОМЛ.

В-третьих, количество ведущих мутаций у каждого пациента представляет значимый прогностический фактор в отношении средней безрецидивной выживаемости. К тому же характеристика генома пациента определяет программу терапии. Мутации ТЕТ2 ассоциированы с хорошим ответом на гипометилирующие препараты, в то время как мутации U2AF1 являются независимым предиктором плохого исхода при выполнении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) .

Таргетная терапия

Терапевтический потенциал эпигенетической таргетной терапии при ОМЛ может быть применим при МДС. Идентификация биологических путей, которые активируются при мутациях, могут служить для персонализации терапии у пациентов с МДС. Характеристика генома пациента до и после терапии является критерием эффекта.

При секвентировании генома (M.J.Walter et al., 2012), было показано, что идентичные соматические мутации выявлены в клетках костного мозга при ОМЛ, развившегося из МДС, и в клетках костного мозга у тех же пациентов при предшествующем заборе в фазе МДС. Была выявлена клональность в 85-90% нефракционированных клеток костного мозга этих пациентов как в фазе МДС, так и в фазе острого миелоидног лейкоза, независимо от количества бластов.

Секвентирование генома выявило, что количество опухолевых клеток костного мозга не различалось при МДС и вторичном ОМЛ; поэтому можно считать, что МДС такой же клональный, как и вторичный ОМЛ, даже при нулевом уровне миелобластов. Изначальный мутантный клон предсуществующего МДС присутствует и при вторичном ОМЛ, хотя в некоторых случаях он дополняется дочерними субклонами.

Вследствие приобретения новых мутаций в процессе эволюции субклоны содержат повышенное количество мутаций. Эти данные показывают, что клетки миелоидной линии (незрелые клетки-предшественницы эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, мегакариоцитов) являются клональными у пациентов с МДС на любой стадии, не только после трансформации в ОМЛ.

Согласно современной модели концепции патофизиологии миелодисплазии (M. Cazzola et al, 2013), появление основных ведущих мутаций в незрелых гемопоэтических клетках ведет к повышенному их самовосстановлению. Мутации, типично вовлекающие гены сплайсинга РНК или метилирования ДНК, дают клеткам селективное преимущество и определяют локальную клональную экспансию.

Имея клональное преимущество, мутированные гемопоэтические стволовые клетки активно мигрируют и прогрессивно заселяют другие зоны костного мозга, приобретая полное клональное доминирование в организме. Клональные клетки в дальнейшем приобретают множество основных и сопутствующих мутаций, усиливающих клональную пролиферацию.

В конечном итоге клетки костного мозга, происходящие из клона, имеют изначальные ведущие мутации плюс дополнительные мутации. Сопутствующие мутации могут иметь или не иметь отношение к развитию клиники заболевания, но являются причиной аномальных дифференцировки/созревания клональных гемопоэтических прогениторов и прекурсоров.

Нарушение пролиферации и/или дефектного созревания и/или избыточного апоптоза более часто ведут к дисплазии, неэффективному гемопоэзу и цитопении в периферической крови; однако при мутации некоторых ведущих генов может наблюдаться лейкоцитоз или тромбоцитоз.

Приобретение клональными клетками субклональных ведущих мутаций типично вовлекает гены модификации хроматина, регуляции транскрипции или сигнальной трансдукции, вызывая образование субклонов гемопоэтических стволовых клеток с дальнейшим нарушением способности к дифференцированию и созреванию.

В результате количество бластов прогрессивно нарастает, что ведет к развитию ОМЛ. При этом нет моноклональности в строгом смысле слова, но наличие мозаицизма клона/генома характеризует различные наборы соматических мутаций (концепция внутриклональной или внутриопухолевой гетерогенности). Авторы исследовали достоверность сочетания пар мутантных генов с менее чем четырьмя мутациями с прогностической группой у пациентов с МДС. Данные в табл. 32.

Таблица 32. Сочетание пар мутантных генов и прогностические группы при МДС

В приводимой ниже схеме (рис. 25) представлено сочетание отдельных мутантных генов и групп генов при МДС. Представлены ведущие гены, группы генов и значимость их мутаций при определении цитогенетических групп риска (благоприятная, промежуточная, неблагоприятная).

Рис. 25. Взаимосвязь мутантных генов и прогностических групп при МДС

Клональная архитектура

Клональная архитектура МДС была изучена при идентификации мутации гена TET2. Клетки CD34+ пациентов с МДС были фракционированы на незрелые CD34+CD38- и зрелые CD34+CD38- предшественницы. Мутации гена TET2 были найдены только в малой фракции CD34+CD38- клеток, однако в более зрелых клетках-предшественицах они присутствовали в большом количестве.

Согласно этому, начальные соматические мутации гена TET2 наблюдались в CD34+CD38- клетках и в дальнейшем переходили в CD34+CD38+ клетки-предшественницы.

При обусловленном предшествующей терапией МДС наиболее часто встречаются мутации гена ТР53 (24-46%), часто в ассоциации с аномалиями хромосомы 5. Мутации гена AML1 наблюдаются в 13-38% данного типа МДС, чаще в сочетании с del(7q) или -7.

Интерстициальная делеция длинного плеча хромосомы 5 del(5q) является наиболее частой аномалией, или изолированной (в половине случаев) или в сочетании и с другими генетическими аномалиями и наблюдается примерно у 30% пациентов.

В порядке нисходящей частоты наблюдаются -7/del(7q) в 21% аномального кариотипа, +8(16%), -18/18q(7%), 20q-(7%), -5(6%), -Y(5%), -17/17p- iso(17q)(5%), +Mar(5%), +21(4%). Делеции хромосом 18/18q, 5, 13/13q и 21 очень редко бывают изолированными. Исследования некодирующих генов области 5q31-5q35 показали снижение экспрессии миРНК-145 и миРНК-146а в клетках костного мога у пациентов с del(5q). Деплеция этих двух миРНК приводит к различной степени нейтропении, тромбоцитозу, гипосегментации ядер мегакариоцитов и снижению митотической активности в костном мозге.

Наличие мутаций генов

Наличие мутаций генов и частота их нахождения при МДС в разных прогностических группах отражено в табл. 33.

Таблица 33. Частота мутаций генов в разных прогностических группах при МДС

Наличие в незрелых гемопоэтических стволовых клетках соматических мутаций, обеспечивающих повышение выживания, преимущества в росте и снижение апоптоза ведет к формированию локального мутантного клона. Чтобы этот клон начал доминировать в организме, мутированные стволовые клетки должны получить дополнительные преимущества. Остается неясным механизм, согласно которому неопластические гемопоэтические стволовые клетки оставляют место первичной мутации и мигрируют в другие костномозговые зоны.

В конечном итоге, мутированные гемопоэтические стволовые клетки полностью доминируют в костном мозге, и большинство циркулирующих зрелых клеток происходят из этого доминантного клона. Клинические проявления зависят от того, какой клон доминирует в костном мозге; мутации гена ТЕТ2 определяют длительное существование клонального гемопоэза без клинических проявлений, согласуясь с тем, что для фенотипической экспрессии может потребоваться кооперирование мутантных генов.

Гемопоэз при МДС характеризуется избыточным апоптозом гемопоэтических клеток-предшественниц, что ведет к развитию заболевания с малым риском прогрессирования в остром миелоидном лейкозе. Неэффективный гемопоэз, а именно гибель в костном мозге эритробластов, незрелых гранулоцитов, моноцитов и мегакариоцитов, несет ответственность за дефектную продукцию зрелых клеток крови и цитопению в периферической крови. Соматические мутации вызывают увеличение количества стволовых клеток с потерей их функции на уровне гемопоэтических клеток-предшественниц.

При естественном течении МДС пациенты имеют высокий риск прогрессии в ОМЛ. Наиболее вероятной причиной этого является приобретение дополнительных соматических мутаций, ведущих к образованию субклонов гемопоэтических клеток с дальнейшим нарушением способности к дифференцировке и/или созреванию.

Количество бластов постепенно увеличивается и в итоге развивается ОМЛ. Данные исследований показывают, что эволюция опухоли последовательно проходит от кластера с одной мутацией клеток до кластера с 1-5 мутациями, при этом каждый новый клон накапливает патогенные и непатогенные мутации.

В целом количество специфических мутаций при вторичном ОМЛ с быстрым прогрессированием всегда меньше, чем при вторичном остром миелоидном лейкозе с медленным прогрессированием. Вторичный ОМЛ, развившийся из МДС, не является моноклональным, но состоит из мозаики нескольких клонов/геномов с различным количеством соматических мутаций, подтверждая концепцию внутриклональной или внутриопухолевой гетерогенности.

U. Germing et al. проведен мультивариантный анализ различных прогностических параметров для определения выживаемости и эволюции в ОМЛ. Неблагоприятными прогностическими параметрами, влияющими на ОВ, были следующие: комплексный кариотип, бласты в костном мозге >5%, уровень ЛДГ >750 Ед/мл, возраст >70 лет, гемоглобин
Этими же авторами выделены неблагоприятные прогностические факторы для эволюции в ОМЛ: бласты в костном мозге >5%, комплексный кариотип, мужской пол, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) > 750 ЕД/мл, гемоглобин
Для диагностики и выделения прогностических групп при МДС играет весьма значимую роль определение наличия повторяющихся хромосомных аномалий, которые выявляются примерно у 50% пациентов с МДС. Наиболее часто это единичные цитогенетические аномалии: del(5q), трисомия 8, del(20q), моносомия 7 или del(7q).

Обычно эти генетические изменения вторичные, за исключением del(5q), для которой характерен синдром 5q-. Выявление цитогенетических аберраций у пациентов с цитопенией в периферической крови и дисплазией в костном мозге является важным признаком клональной пролиферации. И наоборот, диагноз МДС может быть затруднителен у пациентов с нормальным кариотипом или неинформативными цитогенетическими данными.

Значение мутаций сплайсингосом в клональной пролиферации. Сплайсинг пре-мРНК катализируется сплайсингосомами, которые являются макромолекулами, состоящими из 5 малых нуклеарных РНК, связанных с протеинами в форме частичек - малых нуклеарных рибонуклеотидов.

При объективном секвенировании генома и экзома образцов, полученных от пациентов с МДС, выявлены мутации в генах, кодирующих основные компоненты сплайсингосом РНК, включая гены SF3B1, SRSF2, U2AF1 и ZRSR2. Мутации в этом направлении очень распространены при миелоидных злокачественных заболеваниях и, как правило, чаще встречаются при заболеваниях, характеризуемых морфологической дисплазией, таких как МДС, хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), лейкоз, ассоциированный с лечением и ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией.

С другой стороны, сплайсинговые мутации реже встречаются при миелоидных заболеваниях без дисплазии, включая первичный острый миелоидный лейкоз и миелопролиферативные новообразования. Более чем 50% пациентов с МДС имеют соматические мутации в генах сплайсингосом, кодирующих протеины; мутации редко выявляются в детском возрасте, согласуясь с тем, что они являются типично приобретенными, поскольку чаще выявляются у пожилых пациентов.

Эти мутации ведут к накоплению неспецифических клеточных аномалий в большей степени, чем к развитию клональной пролиферации. Различные мутации сплайсингосом ассоциированы с разными фенотипами и разным клиническим исходом. Соматические мутации SF3B1 исключительно выявляются у пациентов с РАКС без или с тромбоцитозом и сочетаются с хорошим клиническим исходом и малой наклонностью к трансформации в ОМЛ.

Мутации SRSF2 находят в основном у пациентов с мультилинейной дисплазией и/или с избытком бластов и сочетаются с выоким риском исхода в ОМЛ и с низкой выживаемостью. Эти мутации определяются в 20% случаев вторичного острого миелоидного лейкоза как следствие трансформации МПН и часто ассоциируются с мутациями ТЕТ2.

Наличие часто повторяющихся соматических мутаций во многих сплайсингосомальных генах предполагает, что нарушение сплайсинга РНК может обусловливать клональное доминирование миелоидных злокачественных заболеваний. Мутации сплайсингосом главным образом ограничены белками, участвующими в распознавании сплайсинга и функционировании U2 малой ядерной рибонуклеопротеидной единицы.

Это указывает на то, что прерывание распознавания сплайсинга может нарушать сплайсинг последовательно посредством влияния на использование экзона или активирование альтернативных сайтов сплайсинга. Неправильное функционирование сплайсингосом может способствовать появлению новых изоформ белка с изменённой функцией, индуцирующих эктопическую экспрессию изоформ белка, несвойственных для данной ткани или вызывает количественные изменения генной экспрессии посредством разрушения с участием нонсенс-мутаций.

В начальных исследованиях не было выявлено чётких примеров нарушений сплайсинга, ассоциированных с мутациями, что повышает вероятность того, что эти мутации могут нарушать неутверждённые функции сплайсингосом. В дополнение к опосредованному созреванию предшественника мРНК было показано, что сплайсинговые белки влияют на преобразования гистона посредством взаимодействия с белками группы Polycomb, активируют транскрипцию посредством прямого или непрямого влияния на элонгацию РНК-полимеразы, и координируют аспекты клеточного ответа на повреждение ДНК.

Соответствующая исключительность сплайсинговых мутаций указывает на то, что эти повреждения являются либо функционально излишними или, что более важно, прерывание облигатной или факультативной сплайсинговой активности не переносится клеткой.

Соматические мутации генов, кодирующих эпигенетическую регуляцию. Нарушение дифференцировки при МДС часто ассоциировано с соматическими мутациями в генах, которые контролируют метилирование ДНК (TET2, DNMT3A, IDH1/IDH2) или регулируют модификацию хроматина (ASXL1 и EZH2).

В 2009 г. была выявлена мутация гена ТЕТ2 в очень ранних предшественницах или гемопоэтических стволовых клетках, поскольку мутации были найдены в CD34+ и CD3+ Т-клетках. ТЕТ2 является ферментом, который превращает 5-метилцитозин в 5-гидроксиметилцитозин, и эта мутация ассоциирована с изменением каталитической активности в миелоидных новообразованиях.

Мутации ТЕТ2 определяются у 20-50% пациентов с МДС, чаще у пожилых женщин, обычно при наличии гематологической клональности без проявления гематологического фенотипа. Исследования выявили факт, что мутации ТЕТ2 ведут к повышению самовосстановления гемопоэтических стволовых клеток и к клональной миелоидной пролиферации, а также могут обусловливать ответ при применении гипометилирующих препаратов.

Эти мутации часто выявляются у пациентов с нормальным кариотипом, и поэтому являются четким маркером клональности. Имеет значение их ассоциация с укорочением выживаемости у пациентов промежуточной прогностической группы при ОМЛ.

Соматические мутации DNMT3A определяются у 10-15% пациентов с разными типами МДС, обычно ассоциированы с неблагоприятным клиническим исходом и более быстрым прогрессированием в ОМЛ у пациентов с РЦМД и РАИБ, но не у пациентов с РАКС, возможно потому, что сочетание с мутациями SF3B1 нивелирует негативное влияние мутации DNMT3A. В целом гиперметилирование любых генов тумор-супрессоров ассоциировано со снижением общей выживаемости и повышенным риском лейкозной трансформации. Мутации DNMT3А с потерей ее функции приводят к снижению метилирования ДНК и к гипометилированию в целом.

При МДС были выявлены мутации IDH1 и IDH2, причем наиболее часто были мутации IDH1-R132. Показано, что мутации IDH1 наблюдаются в группе МДС плохого прогноза и могут играть патогенетическую роль в эволюции заболевания. Мутации IDH1 и IDH2 часто сочетаются с мутациями ТЕТ2; представляет интерес тот факт, что 2-гидроксиглютарат, продуцируемый мутантным протеином IDH, интерферирует с превращением ТЕТ2 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин.

Таким образом, мутации IDH1/IDH2 перекрещиваются с гиперметилированием в клетках с мутантным геном ТЕТ2 и экспрессия мутантных IDH1/IDH2 или деплеция ТЕТ2 нарушает гемопоэтическую дифференцировку и повышает экспрессию маркеров стволовых и прогениторных клеток, что является частым механизмом лейкозогенеза. Повторяющиеся мутации генов IDH1/IDH2 найдены у пациентов с ОМЛ и МДС. Если при ОМЛ сочетание мутации NPM1 и мутации IDH1 или IDH2 ассоциированы с хорошим клиническим исходом, то при МДС мутации IDH1 ассоциированы с короткой безрецидивной выживаемостью.

Механизм ремоделирования хроматина является комплексным и динамичным, включая взаимодействие между факторами транскрипции, некодирующими РНК, ДНК и гистон модифицирующими ферментами.

Ремоделирование хроматина производится двумя путями:

1. Посттрансляционная модификация частей гистоновых протеинов с изменением физической структуры хроматина. Эта модификация может уплотнять ДНК вокруг гистонов, при этом хроматин переходит в закрытую форму и транскрипция репрессируется (деацетилирование Н3К27, Н3К9, Н3/Н4), или открывает хроматин для транскриционной активности (ацетилирование Н3К4, Н3К3б, Н3/Н4).

2. Метилирование ДНК с превращением цитозина в 5-метилцитозин обычно в островках CpG посредством ДНКметилтрансфераз (DNMT). Метилированные островки CpG действуют как промоторы, снижая транскрипционную активность.

При миелодиспластических синдромах и вторичном ОМЛ аберрантное метилирование ДНК вовлекает специфические регионы хромосом и множество генов. Частота специфических мутаций вариирует в различных исследованиях и зависит от подгруппы МДС.

При МДС мутируют два гена, вовлеченные в модификацию хроматина и регуляцию: ASXL1, который взаимодействует с репрессирующим комплексом 1 и 2 поликомб-группы (PRC1 и PRC2) и EZH2, взаимодействующий с PRC2. Мутации ASXL1 вызывают усиление миелоидной трансформации вследствие потери обусловленной PRC2 репрессии гена и найдены в различных миелоидных новообразованиях, включая МДС. ASXL1 может действовать как комплекс репрессии или активации, и ассоциирован с комплексом деубиквитиназы гистона Н2А.

Мутации ASXL1 часты не только при миелодиспластических синдромах, но также при ХММЛ и первичном миелофиброзе и в целом ассоциированы с плохим клиническим исходом во всех миелоидных новообразованиях; их наличие является отрицательным прогностическим фактором.

В отличие от благоприятного прогноза, ассоциированного с изолированной del(5q), пациенты с del(7q) или моносомией 7 имеют неблагоприятный прогноз, хотя у них хороший эффект оказывают деметилирующие препараты. Чаще всего мутации (делеции) выявляются в области гена EZH2 при миелодиспластических синдромах, МДС/МПН или МПН и являются независимым прогностическим признаком.

В целом EZH2 функционирует как метилтрансфераза гистона Н3К27 и ассоциируется с репрессией транскрипции. Физически EZH2 взаимодействует с тремя типами DNMT и его мутации ведут к снижению триметилирования Н3К27 (и, возможно, метилирования ДНК) и к активации комплекса патогенных генов.

Мутации EZH2 достоверно ассоциированы с короткой общей выживаемостью в группе МДС низкого риска. Деацетилирование гистонов приводит к снижению транскрипционной активности. Поэтому некоторые из этих пациентов отвечают на эпигенетическую терапию, включающую гипометилирующие препараты (5-азацитидин и децитабин) и ингибиторы HDAC.

Ниже представлены наиболее частые мутации ведущих генов при миелодиспластических синдромах (табл. 34).

Таблица 34. Частота мутаций ведущих генов при миелодиспластических синдромах

Е.В. Зуховицкая, А.Т. Фиясь

Миелодиспластический синдром относится к тяжелым патологиям системы кроветворения. Несмотря на активное развитие гематологии, лечение его очень сложное и не всегда оказывается эффективным. Прогноз выживаемости для больных зависит от степени тяжести болезни, и радикальные лечебные меры на ранней стадии становится единственным реальным шансом сохранения жизни.

Сущность патологии

Что такое миелодиспластический синдром (МДС)? Под этим понятием подразумевается целая группа болезней гематологического направления, связанных с нарушениями системы кровотворения миелоидной линии. Патология характеризуется изменениями костного мозга диспластического типа, наличием цитопении и повышенной вероятностью провоцирования острой формы лейкоза. Ее суть заключается в том, что, несмотря на продолжение продуцирования зрелых кровяных клеток, в организме обнаруживается нехватка некоторых видов клеток, да и сама клеточная структура претерпевает изменения, что приводит к клеточной неполноценности.

Рассматриваемый синдром не зря иногда называют «дремлющий лейкоз». У больных людей в костном мозге накапливаются бластные клетки, которые и приводят к появлению миелоидного лейкоза у большинства пациентов с указанным диагнозам.

Время до зарождения острого лейкоза колеблется от 5-6 месяцев до 8-10 лет в зависимости от тяжести течения болезни.

Миелодиспластический синдром чаще проявляется у людей старше 55-60 лет (почти 4/5 всех случаев), более подвержены болезни мужчины. В детском возрасте патология не обнаружена. Однако в последние 10-15 лет намечается определенная тенденция к омоложению среднего возраста больных, специалисты связывают это с экологией крупных городов.

Этиология явления

Этиологический механизм МДС до конца не изучен, но выявлены провоцирующие причины. Исходя из природы патологии, врачами выделяется первичный и вторичный вариант болезни. Первичный или идиопатический миелодиспластический синдром выявляется у людей старше 62-65 лет, причем причины точно не определяются, но устанавливаются факторы повышенного риска. К ним относятся: неблагоприятная экология, повышенный уровень радиации, чрезмерное курение, вредные выбросы на производстве, работа с агрессивными веществами (бензин, пестициды, растворители), наследственные патологии (болезнь Дауна, анемия Фанкони, нейрофиброматоз).

Вторичная разновидность заболевания вызывается химиотерапией, лучевой терапией и приемом некоторых сильнодействующих препаратов (Циклофосфан, подофиллотоксины, Доксорубицин, Иринотекан, Топотекан). Этот тип патологии может развиться и в молодом возрасте. Он охватывает примерно 12-18% всех выявленных случаев болезни. Прогноз выживаемости очень неблагоприятный.

Подразделение патологии

В разных странах приняты свои системы классификации МДС, что вызвано разным подходом к лечению. Часто миелодиспластические болезни классифицируются по рекомендациям ВОЗ. Исходя из этого принципа выделяются разновидности патологии:

1. Анемия рефрактерного типа. Болезнь характеризуется дисплазией эритроидного ростка костного мозга при отсутствии бластных кровяных клеток. Данная форма анемии может существовать более 6 месяцев.
2. Вышеуказанная анемия, но с сидеробластами кольцевого типа.
3. Цитопения рефрактерного типа с дисплазией многолинейного характера. Диспластические нарушения обнаруживаются в небольшой части костномозговых клеток (не более 10 процентов). Выявляется небольшое количество бластных клеток (4-6 процентов) в костном мозге, при этом в крови бласты встречаются крайне редко. В анализе крови определяется повышенный уровень моноцитов и панцитопения.
4. Анемия рефрактерного типа с высоким уровнем бластов-1. В костном мозге дисплазия охватывает несколько клеточных уровней, а концентрация бластных клеток достигают 7-10 процентов. В крови появляются бласты-1 (до 6 процентов) и большое количество моноцитов.
5. То же, но с избытком бластов-2. Общее количество бластных клеток в костном мозге увеличивается до 17-20 процентов, а в крови — до 8-18 процентов. Начинают появляться тельца Ауэра, как в крови, так и в костном мозге.
6. Патология, не поддающаяся классификации (МДС-Н). Дисплазия охватывает лишь один росток мегакарио- или гранулоцинарного типа. Бластные клетки в костном мозгу не превышают 4 процентов, в крови отсутствуют. В кровяном анализе наблюдается цитопения.
7. Синдром, сочетающийся с 5q-делецией изолированного вида. Фиксируется кровяная анемия, иногда — тромбоцитоз. Бластные клетки превышают 6 процентов и в костном мозгу, и в крови. В костном мозге определяется 5q-делеция.

Симптоматические проявления

Симптомы рассматриваемой болезни зависят от типа патологии и степени ее тяжести. В целом, они не имеют специфического проявления, во многом похожи на признаки других заболеваний, а потому дифференцировать миелодиспластический синдром достаточно сложно. Во многих случаях начальная стадия болезни протекает со слабой выраженностью симптомов, поэтому больные не спешат к врачу, что усугубляет последующее осложнение.

Симптоматические проявления связаны с такими процессами:

1. Анемия возникает при снижении уровня эритроцитов и гемоглобина. Она наиболее часто встречается при МДС. Основные признаки — бледность кожных покровов, быстрая утомляемость и общая слабость, одышка, головокружение, низкая переносимость физических нагрузок, иногда появляется болевой синдром в грудной области.
2. Нейтропения обнаруживается почти у половины больных. Для нее характерно пониженное содержание полноценных, зрелых нейтрофилов. Если данный фактор преобладает в течении болезни, то повышенная температура приобретает стойкий характер. Снижается резистивность организма к инфекционным поражениям, что выражается в учащении заболеваний разного типа (простуды, стоматит, синусит и т.п.).
3. Тромбоцитопения возникает при низком уровне тромбоцитов. В таком варианте появляются кровоточивость, что может выражаться кровотечениями десен и носовой полости, учащением кровотечений разного характера и появлением синяков.
4. Достаточно часто (почти 25 процентов) патология приводит к увеличению лимфатических узлов, а также расширению печени и селезенки.

Диагностические мероприятия

Диагностика МДС строится на тщательном анализе периферической крови и костного мозга. Проводится общий анализ, цитологические, цитохимические и цитогенетические исследования. При исследовании крови особое внимание уделяется вычислению количества лейкоцитов, тромбоцитов и ретикулоцитов. Чаще всего у больных выявляется панцитопения, а также цитопения одного или двух ростков. В более 85 процентах случаев наблюдается анемия, а у 2/3 больных — лейкопения или нейтропения.

Характерно изменение клеточной формы, а также изменение количества ростков кроветворения.

Наиболее полную картину болезни дают результаты исследования костного мозга. Образцы его отбираются двумя основными методами — путем биопсии или трепанобиопсии из участка подвзвдошной кости. Исследования проводятся в следующих направлениях:

1. Гистология костного мозга дает возможность изучить изменение строения, наличие поражения диффузного или очагового характера, установить наличие аномальных клеток, определить баланс кроветворной и жировой ткани.
2. Биохимический анализ оценивает процесс обмена железа, витаминов и фолиевой кислоты.
3. Иммунологические пробы и цитогенетические исследования направлены на выявление хромосомных аномалий.

Диагностические исследования должны помочь поставить точный диагноз, и только на его основании может быть начато лечение. Дифференцировать МДС необходимо от таких патологий, как анемии при дефиците витамина В12, фолиевой кислоты; анемия апластического типа; миелолейкоз и иные острые формы лейкоза; заболевания лимфопролиферического характера. Похожие симптомы могут возникать при отравлениях тяжелыми металлами.

В соответствии с международной классификацией установлены такие минимальные диагностические критерии:

• длительная, устойчивая цитопения продолжительностью не менее 5,5-6,5 месяцев;
• дисплазия, охватывающая более 8 процентов клеток в костном мозге;
• количество бластных клеток в пределах 6-18 процентов;
• появление аномального кариотипа — 5q, 20q или 7q делеции;
• дополнительное условие — обнаружение молекулярных маркеров.

Принципы лечения

При постановке точного диагноза миелодиспластического синдрома и появлении риска лейкоза обеспечивается интенсивное лечение с применением комплексной терапии, химиотерапии, иммуносупрессивных методик. При тяжелом течении болезни осуществляется трансплантация костного мозга.

Наиболее распространена комплексная, сопроводительная терапия. Она базируется на внутривенном введении кровяных ингредиентов. Для исключения избыточного повышения содержания железа при такой процедуре назначаются препараты для связывания железа (хелаторы — Десферал, Эксиджад).

Иммуносупрессорное лечение проводится в присутствии гена HLA-DR15 и костномозговых гипоклеток. Чаще всего вводится препарат Леналидомид. Химиотерапия необходима при высоком риске возникновения острой формы лейкоза; при выявлении такой разновидности МДС, как анемия с большим содержанием бластных клеток; костном мозге гиперклеточного типа. Для обеспечения лечения используется Цитарабин.

Эффективность лечения повышается при назначении гипометилирующих лекарств.

В частности, используются ингибиторы типа Азацитидина или Децитабина, иммуномодуляторы двойного воздействия.

Прогноз выживаемости больных основывается на степени тяжести патологии. С учетом этого показателя выделяется 5 категорий МДС. Наиболее легкая форма позволяет обеспечить эффективное лечение, и продолжительность жизни превышает 12-14 лет. Прогноз жизни в самой тяжелой группе не превышает 9-10 месяцев.

Миелопластический синдром является тяжелой патологией и, как правило, трансформируется в острый лейкоз. Только своевременное выявление и адекватное лечение может обеспечить максимальное продление жизни.

Вконтакте