Семейная гиперхолестеринемия наследуется как аутосомно доминантный. Что такое наследственная (семейная) гиперхолестеринемия? Лечение гомозиготной формы

Семейная гиперхолестеринемия — это одна из патологий, которые передаются генетически по наследованию от одного, или же двоих родителей.

Главной причиной наследственной гиперлипидемии, является дефект в гене, который отвечает за обмен липопротеидов в организме.

Чем характерна семейная гиперхолестеринемия?

Семейная гиперлипидемия — это патология, которая чаще всего развивается в крупных индустриальных центрах с плохой экологией. Данная патология набирает обороты, и когда провели исследование патологии коронарных сосудов, то выявлено, что 10,0% всех изменений в венечных артериях происходят по причине генной гиперлипидемии.

Также исследования показали, что на 250 здоровых генов, приходится один мутированный ген. В связи с таким отклонением происходит неслаженность и сбои в работе липопротеидов и их транспортировке молекул холестерина.

Холестерин не попадает к клеткам органов и происходит накопление молекул холестерина в системе кровотока, что приводит к жировому накоплению липидов на сосудистых оболочках.

При таком нарушении в липидном обмене происходит образование атеросклеротических бляшек, которые суживают артериальной просвет и мешают нормальной транспортировке крови по магистральному руслу.

По этой причине развиваются патологии сердечного органа, а также системы сосудов, и уже в молодом возрасте диагностируется атеросклероз коронарных артерий.

Холестерин вырабатывается собственным организмом и поступает извне с продуктами питания, которые имеют животный жир.

Синтезирование организмом холестерина происходит при помощи клеток печени и составляет 75,0% — 80,0% от всего объёма, который находится в организме. С питанием попадает до 25,0% липидов. Не всегда с питанием поступают липиды, что полезны для организма.

Разделение холестерина при семейной гиперлипидемии

Молекулы липопротеидов делятся на полезный (хороший) и на вредный (плохой) холестерин:

Хороший (полезный) холестерин — это липопротеиды высокой плотности молекул (ЛПВП), которые являются активными собирателями молекул свободных липидов и транспортируют их в клетки печени, где при помощи жёлчных кислот они утилизируются. Высокомолекулярные липопротеиды очищают кровоток и восстанавливают движение крови по руслу;
Вредный (плохой) холестерин — это липопротеиды низкой плотности молекул (ЛПНП И ЛПНОП), имеющие свойства оседать на внутренних сторонах сосудистых оболочек, вызывая формирования холестеринового пятна, что впоследствии обрастает молекулами кальция и образует атеросклеротическую бляшку.

Наследственность и холестерин проявляется такими факторами:

Генетическая родовая болезнь;
Сердечные приступы у родственников, которые возможно привели к инфаркту миокарда;
Высокий индекс ЛПНП у одного из родителей, что не поддается медикаментозной терапии.

Причины развития гиперхолестеринемии

Генетическая патология гиперхолестеринемия, чаще всего сочетается с внешними факторами-провокаторами:

Это неправильный образ жизни;
Избыточный вес;
Гиподинамия;
Постоянное ощущение стресса и неумение контролировать нервное напряжение;
Пагубные привычки — алкогольная и никотиновая зависимость.

Также развитие может происходить в совокупности с патологиями, влияющими на индекс холестерина:

Патология эндокринной системы — сахарный диабет;
Сбой в работе щитовидной железы — гипотиреоз;
Нарушение в работе эндокринного органа — надпочечников;
Синдром Кушинга;
Патология нефротического синдрома;
Заболевание гипотиреоидизм;
Анорексия нервного типа.

Развитие гиперлипидемии, могут спровоцировать медикаментозные препараты, которые принимались длительный период.

К таким группам препаратов относятся:

Лекарственное средство Циклоспорин;
Группа бета-блокаторов;
Группа препаратов — глюкокортикостероидов.

Симптомы

Наиболее часто встречается разновидность генетической патологии — наследственная семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия.

При данном типе гиперлипидемии мутированный ген, проявляет выраженную симптоматику высокого холестерина:

Концентрация общего холестерина находится на высоких показателях;
Низкомолекулярные липиды (ЛПНП), также имеют повышенную концентрацию в составе крови;
Молекулы триглицеридов могут быть в норме;
Сердечные приступы в раннем возрасте;
Проявляется болезненность за грудиной;
Диагностируется стенокардия;
Поставлен диагноз — сужение коронарных артерий;
У детей появляются ксантомы на суставах;
Отёчность на суставах;
Образование бугорков, которые типичны для гиперхолестеринемии на ладонях, а также на изгибах фаланг;
Часто проявляются ксантомы на коленных суставах, и проявления видны на ягодицах;
Развитие ксантом на ахилловом сухожилии.

Если такие признаки гетерозиготной гиперхолестеринемии диагностируются, тогда существует большая вероятность развития ишемии сердечного органа.

Диагностируется семейная гетерозиготная липидами в младенчестве по причине высокой концентрации липидов в составе плазмы крови.

Более 40,0% людей с 30 лет при гетерозиготной гиперхолестеринемии страдают патологиями — полиартрит, а также тендосиновит. Эти патологии имеют часто рецидивирующую стадию.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия имеет более тяжелое проявление уже в первые 10 лет жизни. Проявляется она в развитии ксантом.

Если не начать срочного и активного лечения, гомозиготная гиперлипидемия может стать причиной раннего (до 30 лет) летального исхода.

Концентрация липидов в составе плазмы крови достигает уровня от 600,0 мг/дл. до 1000,0 мг/дл.

Механизм развития

Развитие патологии происходит по такому принципу:

Холестерин, поступивший в организм с продуктами питания по системе кровотока, передвигается в клетки тканей;
К рецепторам клеточных мембран начинают приклеиваться молекулы ЛПНП, которые идеально в них вписываются;
Рецепторы отвечают за то, чтобы холестерин попал в клетки тканей;
Если существует в организме мутированный (сломанный) ген, тогда он кодирует рецепторы клеточных мембран, не позволяет молекулам холестерина связаться с ним и попасть в клетку;
Молекулы ЛПНП не воспринимаются клеточными мембранами и в свободном виде находятся в кровяном русле;
Происходит разрушение низкой плотности молекул в крови, и они оседают на сосудистых оболочках;
Количество неиспользованного клеточными мембранами холестерина растет, и его концентрация в составе плазменной крови становится очень высокой.

Такое нарушение на генном уровне способствует развитию патологии атеросклероз, по причине формирования низкомолекулярными липопротеидами атеросклеротических бляшек.

Также высокая концентрация холестерина, провоцирует развитие сердечных патологий, и способствует тромбированию артерий кровяными сгустками.

Патогенез атеросклероза

Сама по себе гиперхолестеринемия не является асимптотической патологией, но если долгий период времени в составе крови будет высокая концентрация холестерина — это обязательно приведет к накоплению холестериновых бляшек и развитию патологии атеросклероз.

Атеросклеротические бляшки, накопленные за десятилетия, приводят к сужению просвета в магистральных артериях.

Также атеросклеротические накопления, имеют свойства отслаиваться на части, и частичка холестериновой бляшки, может вызвать формирование тромба и перекрыть просвет сосуда разного диаметра.

Также атеросклеротические бляшки могут провоцировать разрыв слабых сосудистых оболочек, что провоцирует кровоизлияние. Такое развитие атеросклероза, чаще всего проявляется в мозговых артериях, и приводит к геморрагическому инсульту.

Если к мозговым артериям, по причине развития атеросклероза в брахиоцефальных магистральных артериях, поступает меньше крови, и мозговые клетки ощущают дефицит питания и кислорода, тогда нарушается их функциональность и начинает развиваться ишемия тканей мозговых клеток.

Проявляется ишемический приступ мозга с выраженной симптоматикой:

Ишемические атаки вызывают временные отклонения в мозговых клетках и со временем симптоматика, проходит, но если атаки случаются систематически и крови в головной мозг поступает меньше, тогда это грозит развитием ишемического инсульта с более тяжелыми симптомами проявления и нередко заканчивающегося смертельным исходом.

Если происходит формирование атеросклеротических бляшек в коронарных артериях, тогда сердечный орган не получает необходимого питания и развивается ишемия миокарда, которая проявляется такой симптоматикой:

Болезненность в грудной клетке;
Развивается тахикардия;
Пропадает ритмичность сердца — аритмия;
Патология стенокардия;
Инфаркт миокарда.

При атеросклерозе артерий, которые взывают ишемию глаза, развивается такая симптоматика:

Потеря зрения на одном глазу;
Снижение зрения на 2 глазах;
Повышается внутриглазное давление;
Туманность перед глазами.

Атеросклероз нижних конечностей, имеет такие симптомы:

Также гиперхолестеринемия может иметь и свои специфические проявления в ксантелазмы век, а также жировиков на теле.

Семейная генетическая гиперхолестеринемия — последствия развития

Семейная гиперлипидемия наследуется доминантно через аутосомы, через одного из родителей. Достаточно редко, но все-таки встречается в медицинской практике, когда оба родителя имеют сломанный (мутированный) ген.

Каждый ребенок может стать носителем наследственного испорченного гена LDLR.

Этот риск составляет 50,0% — если у одного из родителей есть мутированный ген и 100,0% — если оба родителя, являются носителями сломанного гена LDLR.

Если не лечить заболевание с детского возраста, тогда она может стать причиной сердечных приступов в молодом возрасте, а к 65 — 70-ти годам у мужчин, существует 100,0% вероятность развития ишемии сердечного органа, которая приводит к инфаркту.

У женщин, так же развитие патологии сдвигается на 5 лет позже — женщины ощущают такие последствия после 70-летия и ближе к 75-ти годам.

Диагностика

Для того чтобы поставить диагноз семейная гиперхолестеринемия, необходимо обратиться к доктору-эндокринологу, потому что по МКБ — это чистая гиперхолестеринемия, которая имеет код Е 78.0, и относится к патологиям системы эндокринных органов.

Начинается постановка диагноза с осмотра доктора, а после этого проводятся такие этапы исследования:

Осмотр тела пациента, на наличие ксантомы, или же ксантелазмы;
Сбор анамнеза, который включает в себя информацию о наследственных болезнях в семье, информацию о врождённых генетических патологиях;
Проведение исследования методом аускультации;
Измерение индекса АД.
Биохимический липидный анализ состава крови, который также включает показатели креатинина в крови, индекс глюкозы и мочевой кислоты;
Липидный спектр;
Анализ методом стресс-теста на определение функциональности сердечного органа и клапанного аппарата;
Анализ крови с применением иммунологических тестов.

Анализ крови с применением иммунологических тестов

Лечение семейной гиперхолестеринемии

Лечение гиперлипидемии, даже если она не имеет генетической этиологии, требует быстрого реагирования на высокий индекс липопротеидов. Начинается процесс для его снижения.

Своевременная терапия предотвращает развитие сердечных патологий, а также последствий прогрессирования атеросклероза.

Прежде всего, лечение гиперхолестеринемии должно иметь комплексный подход:

Избавиться от пагубных привычек — курения и алкоголя;
Антихолестериновая диета, которая включает употребление без холестериновых продуктов;
Немедикаментозная терапия, что также включает изменение образа жизни — ввести ежедневные нагрузки на организм, контролировать лишний вес и бороться с ожирением и избегать стрессов;
Медикаментозное лечение препаратами для снижения индекса холестерина;
Использование в лечении рецептов народной медицины;
Хирургическое лечение атеросклероза;
Постоянно придерживаться профилактических мер.

На 100,0% семейная гиперхолестеринемия не излечивается, но при постоянном лечении можно избежать развитие атеросклероза и сердечных патологий.

Питание при диете для снижения холестерина

Кроме продуктов, которые можно кушать при антихолестериновой диете, необходимо знать сам принцип диеты и почему она способна снизить концентрацию холестерина.

Применяется данная диета, как при семейной гиперлипидемии, так и при гиперхолестеринемии, которая не имеет генетическую этиологию:

Кушать не менее 6 раз в день, маленькими порциями;
Исключить из меню продукты, приготовленные по методу копчения и жарки;
Разрешается кушать не больше одного яйца в неделю;
Применять для приготовления продуктов минимальное количество соли. Суточная доза соли — не больше, чем 2 грамма.

Разрешенные блюда и запрещенные продукты при гиперхолестеринемии:

Рекомендовано кушать при семейной гиперхолестеринемии	Категорически запрещено есть при семейной гиперхолестеринемии
хлебная продукция из муки грубого помола, или с применением отрубей	белая мука
ржаной хлеб	белая мука
обезжиренные кисломолочные продукты	молоко коровье цельное, сметана, сливки, все виды сыров твёрдых и плавленых
рыба морских сортов, с большим содержанием омега 3, а также дары моря	мясо жирных красных сортов
мясо белых нежирных сортов (курица, индюшка)	мясо жирных красных сортов
употребление сухого вина (красных сортов), не больше 150 - 200 миллилитров в день, помогает снижению липопротеидов	консервированные рыбные продукты, а также мясные консервы, алкогольные напитки, газированная сладкая вода
масло растительного происхождения - оливковое, кунжутное, кукурузное и подсолнечное	свиной, говяжий, бараний жир, свиное сало
овощи и фрукты - вся капуста, горький и болгарский перцы, зелёные яблоки, а также мускатная тыква, огурцы, патиссоны, томаты и свежий чеснок, лук.	майонез, соусы, кетчуп, а также консервированные овощи
орехи, семечки	конфеты с орехами, а также орешки в глазури, или в шоколаде
чёрный шоколад	сладкие и сдобные десерты, мороженное, кондитерский крем
цитрусовые, особенно лимоны и гранат, а также все свежие и замороженные ягоды, свежие фрукты	все виды полуфабрикатов
фруктовые муссы, суфле	все виды полуфабрикатов
употребление супов на овощном бульоне с большим добавлением огородной зелени	готовые фаст-фуды
все бобовые, злаковые крупы, рис только неочищенный	сладкая кукуруза попкорн

Продукты при гиперхолестеринемии

Медикаментозная терапия

В комплексе с диетой применяется лечение медикаментозными препаратами.

Не стоит забывать о том, что многие медикаменты для снижения холестерина вызывают массу побочного воздействия на организм, поэтому их нельзя принимать в качестве самолечения:

В тяжелых случаях лечения семейной гиперхолестеринемии применяют пересадку печеночного органа, что обеспечит нормальную жизнь без атеросклеротических осложнений.

Профилактические мероприятия

Для предупреждения провоцирования повышения индекса холестерина в крови при семейной гиперхолестеринемии, необходима следующая профилактика:

Отказ от никотиновой зависимости;
Не принимать напитки с содержанием алкоголя;
Вести активный образ проживания и заняться активными спортивными нагрузками;
Не поддаваться стрессовым ситуациям и контролировать свою нервную систему;
Соблюдать строгую диету с применением продуктов с низким содержанием холестерина;
Постоянная борьба с ожирением, гипертонией;
Постоянный контроль индекса глюкозы.

Меры профилактики должно выполняться для данной категории больных пожизненно.

Видео: Гиперхолестеринемия

Прогноз на жизнь

Если постоянно лечить патологию гиперхолестеринемия генетической этиологии и выполнять все рекомендации доктора по питанию и по образу жизни, тогда данная патология не сможет снизить качество жизни и прогноз — благоприятный.

В случае некачественного лечения семейной гиперхолестеринемии, или не лечения ее вообще, существует риск перехода ее в осложнённую форму атеросклероза, который всегда приводит к тяжелым последствиям — прогноз неблагоприятный.

На сегодняшний день патологии, связанные с нарушением метаболизма липидов, встречаются все чаще. Все они со временем приводят к развитию сердечных болезней и проблем с сосудами. Некоторые из них являются приобретёнными, а некоторые носят генетический характер и передаются по наследству. Одним из заболеваний генетической природы считается семейная гиперхолестеринемия.

Гиперхолестеринемия семейная – это наследственное заболевание, которое возникает в результате мутаций генов, кодирующих определённые звенья липидного метаболизма. Данной патологии подвержены представители всех рас и народов. Согласно международной классификации болезней, семейной гиперхолестеринемии присвоен шифр Е78. Недуг входит в группу заболеваний, объединённых повышением концентрации холестерина в крови.

На 500 здоровых людей встречается 1 человек, который болеет семейной гиперхолестеринемией.

У больных наследственной гиперхолестеринемией отмечается стойкое увеличение концентрации холестерола в крови, особенно его «плохой» фракции – липопротеинов низкой плотности . Молекул «хорошего» холестерола, наоборот, становится меньше. В норме частицы ЛПНП захватываются клетками печени и утилизируются, а взамен них синтезируются частицы ЛПВП. При генных мутациях, характерных для семейной формы гиперхолестеринемии, механизм естественной утилизации молекул «плохих» липидов и выработки «полезной» фракции претерпевает патологические изменения.

Нарушение этого природного баланса со временем ведёт к развитию патологии сосудистого русла – атеросклероз . С повышенным уровнем нежелательных липидов связан большой риск сердечно — сосудистых катастроф.

Симптомы врождённого нарушения обмена липидов

Долгое время первым и единственным симптомом, которым проявляется наследственная гиперхолестеринемия, является повышенная концентрация сывороточного холестерола, которая может отмечаться уже с момента появления человека на свет. При заболевании гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии её основные проявления становятся видны уже во взрослом возрасте. К ним относятся:

ксантелазмы – накопление жировых молекул под кожей вокруг глаз;
ксантомы – отложение жиров в подкожном слое, которые распространяются по всем областям тела вплоть до ахилловых сухожилий;
жировая дуга – вокруг роговицы глаза отмечаются липидные скопления дугообразной формы

По достижению зрелого возраста у представителей обоих полов возникает ишемическая болезнь сердца, которая проявляется недостаточностью кровоснабжения миокарда. На фоне этого снижается потребление кислорода сердечной мышцей, страдает её насосная функция. Это приводит к развитию хронической сердечной недостаточности. Её симптомами являются : одышка при физической нагрузке и даже в состоянии покоя, отёки лица, нижних, верхних конечностей, цианоз носогубной области и дистальных отделов рук и ног.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Гомозиготная форма наследуется как аутосомно-доминантный признак. Основные проявления (ксантомы, ксантелазмы, жировая дуга) становятся явно заметными уже в раннем детстве (до 10 лет). У новорожденных с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемией регистрируется значительное превышение концентрации сывороточного холестерина уже с первых часов жизни.

На момент полового созревания у таких пациентов отмечается появление патологий сердца, а также крупных сосудов. Молекулы жиров активно накапливаются на стенках коронарных сосудов, выходного отдела аорты. Всё это ведёт к раннему развитию ишемической болезни сердца, которая нередко становится причиной инфарктов миокарда у лиц молодого возраста. Зачастую это приводит к летальному исходу.

Больные гомозиготной семейной гиперхолестеринемией уже в детском и юношеском возрасте предъявляют жалобы на жгущие боли в области сердца, дискомфорт при ходьбе, головокружения, боли в области шеи, головы. Все эти симптомы связаны со стенозом сосудистого русла всех анатомических областей тела, обусловленным отложением на его стенках избытка холестерина.

Диагностика и возможные осложнения

Для постановки правильного диагноза важна своевременная диагностика заболевания. При первичном обращении пациента с подозрением на семейную гиперхолестеринемию, врач должен максимально подробно собрать анамнез жизни и болезни, детализировать все жалобы, подробно выяснить наследственный анамнез. После беседы следует визуальный осмотр, который позволит специалисту выявить видимые проявления болезни.

Далее следует сдача липидограммы . Это специальный анализ крови, который позволяет сделать количественную и качественную оценку сывороточных липидов. Детям, родители которых страдают нарушениями жирового метаболизма, необходимо проводить забор крови для оценки липидного профиля сразу после рождения.

Чтобы подтвердить или опровергнуть наследственную форму гиперхолестеринемии, необходимо проведение ряда генетических анализов. Для этого необходимо исследовать фрагмент ДНК, отвечающий за звенья жирового метаболизма. На анализ берут венозную кровь.

С целью оценки состояния сердца и питающих его сосудов, применяют метод эхокардиоскопии с допплерометрией . Это даёт возможность подтвердить либо исключить наличие органической или функциональной патологии органа, оценить его насосную функцию. В некоторых случаях применяется ангиография, методы компьютерной или магнитно-резонансной томографии.

Возникновение осложнений семейной гиперхолестеринемии зависит от того, сосуды каких органов претерпели наибольшие патологические изменения. К самым коварным последствиям данного недуга врачи относят инфаркты миокарда, ишемический или геморрагический инсульты, хроническую почечную и сердечную недостаточность, ишемическое поражение нижних конечностей (гангрену), формирование приобретённых пороков клапанного аппарата сердца.

Семейная гиперхолестеринемия

Семейная гиперхолестеринемия (сокращенно СГ) - это генетическая болезнь, характеризующаяся высоким уровнем холестерина в крови, в частности, очень высоким уровнем липопротеидов низкой плотности (ЛПНП, т.н. "плохой холестерин"), а также ранним (в молодом возрасте) возникновением сердечно-сосудистых заболеваний. У многих пациентов происходят мутации в гене рецептора ЛПНП, кодирующего соответствующий белок ЛПНП-рецептора (обычно отвечающего за поглощение ЛПНП с кровотока) или аполипопротеина В (апо-В), который является частью ЛПНП, который связывается с рецептором (процесс, необходимый для связывания ЛПНП с рецептором). Мутации в других генах проявляются в относительно редких случаях. У пациентов, имеющих одну аномальную копию (гетерозиготная форма СГ) ЛПНПР гена сердечно-сосудистые заболевания могут возникать преждевременно (часто в возрасте от 30 до 40 лет). Наличие двух аномальных копий (гомозиготная форма СГ) может вызвать тяжелые сердечно-сосудистые заболевания даже у детей.

Гетерозиготная СГ является распространенным генетическим заболеванием, встречающимся в общей популяции в большинстве стран у 1:500 человек.Гомозиготная СГ проявляется намного реже и встречается в 1:1000000 новорожденных.
Гетерозиготную СГ, как правило, лечат статинами, секвестрантами желчных кислот или другими гиполипидемическими средствами, снижающими уровень холестерина. Обычно, первое обнаружение СГ у больных требует проведения генетической консультации. Гомозиготная СГ требует серьезного лечения, поскольку медикаментозная терапия часто не дает достаточного эффекта, и может требовать других видов лечения, включая аферез ЛПНП (удаление ЛПНП, данный метод имеет сходство с диализом или плазмоферезом) и, в отдельных случаях, трансплантацию печени.

Признаки и симптомы

Физикальные признаки
Обычно, высокий уровень холестерина, особенно в молодом возрасте, не вызывает никаких симптомов. Холестерин может откладываться в различных частях тела и может быть видимым снаружи, например, в желтоватых пятнах вокруг век (ксантелазма), на внешней границе радужной оболочки глаза (роговичная дуга) и в виде комков в сухожильях рук, локтей, коленей и стоп, особенно ахилловом сухожилии (ксантома сухожилия).

Изменения в системе кровообращения
Ускоренное отложение холестерина на стенках артерий приводит к атеросклерозу, который является основной причиной сердечно-сосудистых заболеваний. Самой распространенной проблемой при СГ является развитие ишемической болезни сердца (атеросклероз коронарных артерий, поставляющих сердце кровью) в более раннем возрасте, чем можно было бы ожидать в общей популяции. Это может привести к стенокардии (сжатие в груди при физической нагрузке) или сердечного приступа. Реже страдают артерии головного мозга, что может привести к транзиторной ишемической атаке (короткие эпизоды слабости в одной стороне тела или неспособность говорить), а иногда к ишемическому инсульту. Периферический облитерирующий эндартериит (закупорка артерий ног) происходит в основном у людей с СГ, которые курят, что может вызвать боль в икроножных мышцах при ходьбе, и во время отдыха (перемежающаяся хромота) и проблемы связанные с уменьшением кровоснабжения ног (например гангрена).
Если липиды начали проникать в аортальный клапан (клапан сердца между левым желудочком и аортой) или восходящую аорту (непосредственно над клапаном), утолщение стенок аорты может привести к сужению прохода, что называется аортальным стенозом. Надклапанный аортальный стеноз (отвердения аорты выше уровня аортального клапана) может проявляться более чем в половины гомозиготных пациентов, в то время как гетерозиготные реже бывают пораженными. Аортальный стеноз характеризуется одышкой, болями в груди, временными головокружениями или потерей сознания и часто симптомы напоминают стенокардию.
С возрастом увеличивается риск заболевания атеросклерозом и у тех, кто курит, имеет диабет, высокое кровяное давление и семейную историю сердечно-сосудистых заболеваний.

Диагностика

Измерение уровня липидов в крови
Уровень холестерина временами может быть установлен во время рутинного медицинского обследования для медицинского страхования или прохождения медосмотров при трудоустройстве. Врач может назначить исследование крови (развернутую липидограму) когда наблюдаются внешние физические признаки, такие как ксантелазма, ксантома, роговичная дуга, развиваются симптомы сердечно-сосудистых заболеваний или кто-то из членов семьи имел СГ. Результаты анализа, соответствующие гиперлипопротеинемии типа IIa соглано классификации Фредриксон, как правило, сопровождаются: повышенным уровнем общего холестерина, заметным повышением уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), нормальным уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и нормальным уровнем триглицеридов. ЛПНП, как правило, выше 95-ти процентилей, т.е. 95% здорового населения будет иметь более низкий уровень ЛПНП, хотя у больных с апо-В мутациями ЛПНП есть ниже этого уровня в 25% случаев. Уровень холестерина может быть значительно
выше у пациентов СГ, страдающих ожирением.

Анализ мутаций
В случае обнаружения изолированных высоких ЛПНП и клинических критериев (порой несколько отличаются в зависимости от страны), должны проводиться генетические тесты мутаций ЛПНП-рецепторов и апо-В мутаций. Мутации проявляются в 50 - 80% случаев, а те, не имеющие мутаций часто имеют более высокий уровень триглицеридов и в действительности могут иметь и другие причины для высокого уровня холестерина, такие как комбинированная гиперлипидемия в связи с метаболическим синдромом.

Дифференциальная диагностика
СГ необходимо отличать от семейной комбинированной гиперлипидемии и полигенных гиперхолестеринемий. Генетический скрининг в таком случае позволяет четко провести дифференциальную диагностику. Уровень липидов и наличие ксантом могут подтвердить диагноз. Ситостеролемия и церебротендинальный ксантоматоз - два редких состояния, которые могут также проявляться преждевременным атеросклерозом и ксантомами. Последнее состояние может также вызывать неврологические или психические проявления, катаракту, диарею и скелетные аномалии.

Генетика
Распространенным генетическим дефектом в СГ являются мутации ЛПНПР (встречаются в 1:500 случаях в зависимости от численности населения), апо-В мутации (встречаются в 1:1000), мутации гена PCSK9 встречаются менее чем в 1:2500 человек и ЛПНПРАБ1. Родственная болезнь ситостеролемия, которая имеет много общего с СГ и характерные особенности накопления холестерина в тканях, в связи с мутациями генов ABCG5 и ABCG8.

ЛПНП-рецептор
Схематическое описание белка ЛПНП-рецептора.
Ген ЛПНП-рецептора находится на коротком плече хромосомы 19 (19p13.1-13.3). Он состоит из 18 экзонов и охватывает 45 пар оснований, также белок продукта гена содержит 839 аминокислот в зрелой форме. Одна аномальная копия (гетерозиготная) СГ вызывает сердечно-сосудистое заболевание в возрасте от 50 лет примерно в 40% случаев. Наличие двух ненормальных копий (гомозиготы) приводит к ускорению появления атеросклероза в детстве включая вызванные им осложнения. Уровень ЛПНП в плазме обратно пропорционален активности ЛПНП-рецептора (ЛПНПР). В гомозиготах деятельность ЛПНПР составляет менее 2%, тогда как гетерозиготы имеют дефективную обработку ЛПНПР в пределах 2-25% в зависимости от характера мутаций. Известно более чем 1000 различных мутаций.
Есть пять основных классов СГ согласно ЛПНЩР мутаций:
. I класс: ЛПНПР вообще не синтезируется.
. II класс: ЛПНПР не транспортируется правильно с эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи для выражения на поверхности клетки;
. III класс: ЛПНПР не связывают, надлежащим образом, ЛПНП на поверхности клетки в связи с дефектом в любом аполипопротеине B100 (R3500Q) или ЛПНП-Р);
. IV класс: ЛПНПР, граничащей с ЛПНП, должным образом, не собирается во впадинах покрытых клатрином для рецепторно-опосредованного эндоцитоза.
. V класс: ЛПНПР не возвращается на поверхность клетки.

Апо-В
Апо-В, в своей форме Apo-B100, является основным аполипротеином или белковой частью липопротеиновой доли. Его ген находится на второй хромосоме (2p24-p23) между 21,08 и 21,12 Mb длины. СГ часто связана с мутацией R3500Q, вызывающей замену аргинина глютамина в позиции 3500. Мутация расположена на части белка, который обычно сочетается с ЛПНП-рецептором, однако связывание нарушено в результате мутаций. Как и в случае с ЛПНПР, количество аномальных копий определяет тяжесть гиперхолестеринемии.

PCSK9
Мутации в гене белковой конвертазы субтилизина / кексина типа 9 (PCSK9) были связаны с аутосомно-доминантной (т.е. нужна только одна аномальная копия) СГ как было показано в 2003 году. Ген расположен на первой хромосоме (1p34.1-P32) и кодирует 666 аминокислот белка, который экспрессируется в печени. Было высказано мнение, что PCSK9 вызывает появление СГ в основном за счет сокращения числа ЛПНП рецепторов в клетках печени.

ЛПНЩРАБ1 (LDLRAP1)
Аномалии в гене ARH, также известном как ЛПНПРАБ1, были впервые описаны на примере одной семьи в 1973 году. В отличие от других причин, 2 мутантные копии гена являются необходимыми для развития СГ (аутосомно-рецессивный вид наследования). Мутации гена, как правило, вызывают синтез сокращенного белка. Реальная роль этого явления не вполне понятна, однако, очевидно, что она отыгрывает определенную функцию в связях между ЛПНП-рецепторами и углублениями покрытыми клатрином. Пациенты с аутосомно-рецессивной гиперхолестеринемией, как правило, имеют более тяжелые проявления болезни, чем гетерозиготы с мутациями ЛПНПР, но несколько легче, чем гомозиготы с мутациями гена ЛПНПР.

Патофизиология
Холестерин синтезируется в ферментативном метаболическом пути с привлечением HMG-КоА-редуктазы.
Холестерин-ЛПНП обычно циркулирует в организме в течение 2,5 дней, а затем соединяется с ЛПНП-рецептором в клетках печени, подвергаясь эндоцитозу, что приводит к усвоению. ЛПНП удаляется с кровотока, синтез холестерина в печени подавляется, за счет снижения активности HMG-КоА-редуктазного пути. В СГ функция ЛПНП-рецептора нарушается или является отсутствующей, а ЛПНП циркулируют со средней продолжительностью 4,5 дня, что приводит к значительному увеличению уровня холестерина-ЛПНП в крови с нормальным уровням других липопротеидов. Во время мутаций апо-В, пониженное сочетание частиц ЛПНП с рецептором приводит к повышению уровня холестерина ЛПНП. Сегодня точно не известно, как мутации PCSK9 и ARH вызывают дисфункцию ЛПНП-рецептора в мутации.
Хотя атеросклероз возникает в той или иной степени у всех людей, у пациентов с СГ он развивается ускоренно, в связи с избыточным уровнем ЛПНП. Степень тяжести развития атеросклероза зависит от количества ЛПНП-рецепторов, которые все еще остаются выраженными и степенью нарушения функции этих рецепторов. Во многих гетерозиготных пациентов с СГ, функция рецептора является лишь частично нарушенной и уровень ЛПНП остается относительно низким. В более серьезных гомозиготных формах, рецептор вообще не является выраженным.
Некоторые когортные исследования СГ позволяют предположить, что дополнительные факторы риска, как правило, играют существенную роль в развитии атеросклероза, когда у пациента есть ген СГ. В дополнение к классическим факторам риска, таких как: курение сигарет, высокое кровяное давление (артериальная гипертензия, АГ) и диабета, генетические исследования показали, что общие нарушения в гене протромбина (G20210A) увеличивают риск сердечнососудистых заболеваний у пациентов с СГ.
Несколько исследований показали, что высокий уровень аполипопротеина А был дополнительным фактором риска для развития ишемической болезни сердца. Повышений риск также был обнаружен у пациентов с особым генотипом ангиотензинпревращающего фермента (АПФ, англ. Angiotensin-converting enzyme ACE).

Тесты для выявление СГ
Хотя, экономически эффективным подходом для пациентов считается поиск случаев заболевания СГ среди членов семей, известны и другие предложенные стратегии, такие как общая проверка в возрасте от 16 лет. Последний подход может быть менее рентабельными в краткосрочной перспективе (5-10р), однако для долгосрочной перспективы такие исследования были бы чрезвычайно эффективными, ведь удалось бы обнаружить носителей соответствующих генов и заниматься ранней профилактикой заболевания.

Лечение

Гетерозиготна форма СГ
СГ, как правило, в стандартных ситуациях, лечится препаратами из группы статинов. Статины действуют путем ингибирования фермента С-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим-А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) в печени. Одновременно в печени образуется больше ЛПНП-рецепторов, которые способствуют удалению циркулирующих ЛПНП с кровотока. Статины эффективно снижают уровень холестерина и уровень ЛПНП, хотя иногда требуется дополнительное лечение другими лекарственными препаратами, например, секвестрантами желчных кислот (холестирамином или колестиполом), препаратами никотиновой кислоты или фибратами.
Необходим контроль и за другими факторами риска сердечнососудистых заболеваний, поскольку риск остается несколько повышенным, по сравнению с общей популяцией, даже если уровень холестерина контролируется. Специалисты рекомендуют, чтобы решения приняты насчёт лечения пациентов больных СГ с помощью статинов не базировались на обычных средствах прогнозирования риска (например, меры, предлагаемые исходя из Фремингемського исследования), поскольку они склонны недооценивать риск сердечнососудистых заболеваний у этой группы больных. В отличие от остального населения, СГ имеет высокий уровень холестерина от рождения, увеличивая риск возникновения болезни в семье. До введения статинов, клофибрат (старший препарат из группы фибратов, часто является причиной возникновение желчных камней), пробукол (особенно в случае образования больших ксантом) и тироксин, использовались для снижения уровня холестерина-ЛПНП.
Неоднозначным является использование эзетимиба, препятствующего абсорбции холестерина в кишечнике. Хотя он снижает уровень холестерина-ЛПНП, это не проявляется в улучшении маркера атеросклероза известного как утолщение комплекса интима-медиа. Следовательно, полученная польза от лечения эзетимибом при лечении СГ на сегодня является неизвестной.
На сегодняшний день нет интервенционных исследований, которые бы непосредственно показывали преимущества снижения смертности от уменьшения уровня холестерина у больных СГ. Скорее всего, преимущества становятся очевидными в зависимости от числа проведенных испытаний у людей, имеющих полигенную гиперхолестеринемию (в которой наследственность играет меньшую роль). Тем не менее, обсервационное исследование большого Британского реестра показали, что смертность у больных СГ начала несколько снижаться с начала 1990-х, когда были введены для лечения статины.

Гомозиготна форма СГ
Гомозиготна СГ труднее поддается лечению. ЛПНП-рецепторы функционируют минимально, если вообще действуют. Только высокие дозы статинов, часто в сочетании с другими препаратами являються умеренно эффективными для улучшения уровня липидов. Если с помощью медикаментозной терапии не удается снизить уровень холестерина, может быть использован аферез ЛПНП, то есть удаление ЛПНП из крови в процессе, который напоминает диализ. В очень тяжелых случаях может рассматриваться вопрос о трансплантации печени, это обеспечит печень нормальными действующими ЛПНП-рецепторами и приведет к быстрому улучшению уровня холестерина, но тогда увеличивается риск появления осложнений от самой трансплантации (таких, как реакция отторжения трансплантата, инфекция или негативное влияние от цитостатического лечения необходимого для прекращения реакции организма на трансплантат). Другие хирургические методы включают: частичное шунтирование подвздошной кишки, в которой часть тонкой кишки не участвует в всасывании питательных веществ, отсюда и холестерина, кроме того, портокавальный анастомоз, при котором воротную вену связывают с нижней полой веной, позволяющей крови с питательными веществами из кишечника обходить печень. Торможение микросомального белка трансфера триглицеридов, например, с помощью препарата AEGR-733, который на сегодня исследуется и вливания рекомбинантного человеческого белка аполипопротеина A1 исследуемого как вариант лечения. Генная терапия, предположительно, является будущей альтернативой в лечении.

Дети-пациенты
Учитывая, что СГ присутствует с рождения и атеросклеротические изменения могут начаться на раннем этапе жизни, иногда необходимо лечение молодых людей, или даже подростков с признаками сердечнососудистых заболеваний, которые у обычных людей должны проявиться в более зрелом возрасте. Для большей безопасности, многие врачи предпочитают использовать у детей секвестранты желчных кислот и фенофибраты, поскольку они лицензированы для детей. Тем не менее, статины представляются безопасными и эффективными, как для детей старшего возраста, так и для взрослых.
Междисциплинарная группа экспертов в 2006 году проинформировала, что раннее комбинированное лечение у детей с гомозиготной СГ с самым высоким риском должно осуществляться с помощью афереза ЛПНП, статинов и ингибиторов поглощения холестерина.

Эпидемиология
В большинстве исследуемого населения, гетерозиготная СГ встречается примерно в 1:500 людей, но не у всех проявляются соответствующие симптомы. Гомозиготная СГ встречается примерно в 1:1.000.000 случаев.
Мутации ЛПНПР чаще встречаются среди определенных групп населения, в связи с генетическим феноменом, известным как эффект основателя - они были основаны небольшой группой людей, один или несколько из которых были носителями мутаций. Африканеры, франко-канадцы, ливанские христиане и финны имеют высокие показатели особых мутаций, которые делают СГ слишком присущей этим группам. АпоВ мутации чаще встречаются в Центральной Европе.

История
Норвежский врач профессор К. Мюллер впервые связал физические признаки, высокий уровень холестерина и аутосомно-доминантное наследование в 1938 году. В начале 1970-х и 1980-х годов, генетическую причину СГ описал профессор Джозеф Л. Гольдштейн и профессор Майкл С. Браун в Далласе, штат Техас. Сначала, они обнаружили повышенную активность HMG-КоА-редуктазы, но исследования показали, что это не объясняет крайне аномальный уровень холестерина у пациентов с СГ.
Тогда, акцент был смещен в сторону объединения ЛПНП со своим рецептором, и последствия нарушенного сочетание при метаболизме, что оказалось основным механизмом СГ. Впоследствии многочисленные мутации в белке были непосредственно определены методом секвенирования. В 1985 году они получили Нобелевскую премию по медицине за открытие холестерина и метаболизма липопротеидов.

Люди с ишемической болезнью сердца (ИБС) в раннем возрасте могут иметь врожденные проблемы с холестерином, особенно если преждевременная сердечная болезнь, по всей вероятности, протекает у них в семье. Наиболее распространенным видом генетического заболевания, оказывающим влияние на уровень холестерина, является семейная гиперхолестеринемия.

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) - это генетический синдром, при котором уровень ЛПНП (липопротеины низкой плотности) холестерина повышается уже с момента рождения.

Люди с СГХС имеют высокий риск преждевременного развития таких заболеваний, как , и заболевания периферических артерий (ЗПА). На самом деле, у многих людей, страдающих в очень раннем возрасте, наблюдается подобное заболевание.

К счастью, агрессивное лечение с целью снижения уровня холестерина может значительно снизить риск развития сердечных заболеваний. По этой причине важно как можно раньше диагностировать семейную гиперхолестеринемию - и убедиться, что члены семьи каждого, кто страдает этим заболеванием, также проходят обследование на липиды крови (липидограмму).

Симптомы семейной гиперхолестеринемии

Многие люди с семейной гиперхолестеринемией вообще не имеют симптомов, пока у них не разовьется явная ишемическая болезнь сердца (которая часто вызывает или более тяжелые ), инсульт или заболевания периферических артерий (которые часто вызывают сильные судороги ног при физической нагрузке).

СГХС может вызвать появление характерных жировых отложений вокруг локтей, коленей, вдоль сухожилий и вокруг роговицы глаз. Эти жировые отложения называются ксантомами . Отложения холестерина на веках, называемые ксантелазмами , также распространены. Всякий раз, когда у пациента появляются или ксантелазмы, диагноз СГХС должен немедленно прийти в голову квалифицированному врачу.

Причины семейной гиперхолестеринемии

Семейная гиперхолестеринемия может быть вызвана несколькими различными генетическими дефектами, большинство из которых влияют на рецептор холестерина ЛПНП. Когда рецептор ЛПНП не работает нормально, холестерин ЛПНП эффективно не выводится из кровотока. Следовательно, липопротеины низкой плотности накапливаются в крови. Эти чрезмерные уровни холестерина ЛПНП значительно ускоряют атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания.

Генетические аномалии, которые вызывают СГХС, могут быть унаследованы от отца, матери или обоих родителей. Говорят, что люди, унаследовавшие аномалию от обоих родителей, гомозиготны по семейной гиперхолестеринемии. У людей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией часто появляются тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в очень молодом возрасте. Это затрагивает одного из 250 000 человек.

Люди, которые наследуют аномальный ген только от одного родителя, считаются гетерозиготными по семейной гиперхолестеринемии. Это менее тяжелая форма заболевания, но она все же значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Приблизительно один из 500 человек имеет гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию.

Это действительно много людей.

Было идентифицировано более 1000 различных мутаций, влияющих на ген рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), и каждая из них влияет на рецептор ЛПНП несколько по-своему. По этой причине не все СГХС одинаковы. Степень тяжести может сильно варьироваться в зависимости от конкретного типа генетической мутации человека.

До появления статинов частота преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний была очень высокой у людей с семейной гиперхолестеринемией и у их родственников. В большом исследовании, проведенном в 1970-х годах (до применения статинов), у 52 процентов родственников мужского пола к 60 годам, страдающих СГХС, возникали заболевания сердца (по сравнению с ожидаемым риском в 13 процентов), как и у 32 процентов женщин, которые имели заболевания сердца к 60 годам (по сравнению с ожидаемым риском в 9%). Это исследование выявило семейную природу этого состояния.

Диагностика

Врачи ставят диагноз семейной гиперхолестеринемии, измеряя уровень липидов в крови, принимая во внимание семейный анамнез и физическое обследование.

Анализы крови у людей с СГХС показывают высокий уровень общего холестерина и высокий уровень холестерина ЛПНП. Уровень общего холестерина при этом состоянии часто превышает 300 мг/дл у взрослых и более 250 мг/л у детей. Обычно уровень холестерина ЛПНП превышает 200 мг/дл у взрослых и более 170 мг/дл у детей. Уровень триглицеридов обычно не особенно повышен у людей с этим заболеванием.

Любой, у кого семейная гиперхолестеринемия, может иметь родственников, у которых также есть это заболевание. Таким образом, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний может быть подсказкой для врача, чтобы заподозрить данный диагноз.

Наличие ксантом или ксантелазм также должно предупредить врача о вероятности этого диагноза.

Предположительный диагноз СГХС может быть поставлен , если уровни холестерина ЛПНП очень высоки, уровни триглицеридов в норме, а семейный анамнез совместим. Если также присутствуют ксантомы или ксантелазмы, диагноз СГХС можно считать достаточно точным. Генетическое тестирование может быть полезным (но обычно не обязательным) при постановке диагноза и может быть очень полезным для целей генетического консультирования.

Сердечно-сосудистые заболевания, вызванные СГХС, начинаются еще в детстве. Поэтому детей в семьях с этим расстройством следует регулярно проверять на высокий уровень липопротеинов низкой плотности, начиная с 8 лет.

Если их уровень холестерина повышен, следует настоятельно рекомендовать терапию статинами.

Лечение семейной гиперхолестеринемии

Разработка мощных препаратов статинов «второго поколения» изменила лечение семейной гиперхолестеринемии. До появления этих мощных лекарств для лечения этого расстройства требовалось применение нескольких лекарств, в том числе менее сильнодействующих препаратов статинов «первого поколения».

Несмотря на то, что такой подход с несколькими лекарственными средствами действительно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, лечение может быть трудно переносимым и, безусловно, трудно поддающимся лечению.

С разработкой более мощных статинов второго поколения - Аторвастатина, Розувастатина (Крестор) или Симвастатина - подход к лечению семейной гиперхолестеринемии изменился. В настоящее время лечение начинают с высокой дозы одного препарата статина второго поколения. Эти препараты обычно вызывают значительное снижение уровня холестерина ЛПНП, а также могут приводить к фактическому сокращению атеросклеротических бляшек.

Если уровни холестерина не снижаются в достаточной степени при приеме высоких дозах статинов, следует добавить второй препарат. Некоторые эксперты рекомендуют использовать Эзетимиб в качестве препарата второй линии, в то время как другие рекомендуют использовать мощные ингибиторы PCSK9 .

Поскольку снижение уровня холестерина ЛПНП так важно для людей с СГХС, если одного статина оказывается недостаточно, следует направить больных к специалисту по липидам.

Лечение гомозиготной формы СГХС.

У людей, родившихся с гомозиготной (тяжелой) формой семейной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистый риск настолько высок, что рекомендуется проведение очень агрессивной терапии под руководством специалиста по липидам сразу после постановки диагноза заболевания. В связи с резким и экстремальным повышением уровня липопротеинов низкой плотности у этих пациентов, в настоящее время рекомендуется начать терапию как с высоких доз статинов, так и с ингибитором PCSK9.

Однако даже при таком агрессивном медикаментозном лечении уровень холестерина остается высоким. В этих случаях может потребоваться лечение аферезом для снижения уровня холестерина.

Medical education

Медицинское образование

Пшеннова В. С. СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ

ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, Москва, Россия

♦ Семейная гиперхолестеринемия (СГ) является причиной преждевременного развития сердечно-сосудистых заболеваний у людей молодого возраста. При этом заболевании регистрируется высокий уровень холестерина липопротеи-дов низкой плотности и прослеживается семейный анамнез, но на сегодняшний день не существует единого международного критерия для диагностики СГ. Вопрос о диагностике и лечении СГ остается актуальным до сих пор. С каждым годом открываются новые и новые генные мутации, приводящие к СГ. Настоящая статья - это обзор работ, в которых представлен современный взгляд на данную проблему.

Ключевые слова: семейная гиперхолестеринемия; сердечно-сосудистые заболевания; молодой возраст; генетические мутации.

Для цитирования: Пшеннова В.С. Семейная гиперхолестеринемия. Российский медицинский журнал, 2016; 22(5): 272-276. DOI 10.18821/0869-2106-2016-22-5-272-276

Для корреспонденции: Пшеннова Вероника Сергеевна, канд. мед. наук, ассистент кафедры внутренних болезней МБФ ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, E-mail: [email protected]

Pshennova V.S. THE FAMILY HYPERCHOLESTEROLEMIA The N.I. Pirogov Russian national research medical university, 117997, Moscow, Russia

♦ The family hypercholesterolemia is among causes of premature development of cardiovascular diseases in patients of young age. At this disease, high level of cholesterol of lipoproteins of low density are registered and family anamnesis is traced. However, nowadays there is no unified international criterion for diagnostic of hypercholesterolemia. The issue of diagnostic and treatment of hypercholesterolemia continues to be actual. With every year, new and yet new gene mutations resulting in hy-percholesterolemia are discovered. The actual article presents review of publications presenting modern view on this problem. Keywords: family hypercholesterolemia; cardio-vascular diseases; young age; genetic mutations.

For citation: Pshennova V.S. The family hypercholesterolemia. Rossiiskii meditsinskii zhurnal (Medical Journal of the Russian Federation, Russian journal). 2016; 22(5): 272-276 (In Russ.). DOI 10.18821/0869-2106-2016-22-5-272-276 For correspondence: Veronika S. Pshennova, candidate of medical sciences, assistant of the department of Internal Medicine Medicobiologic faculty The N.I. Pirogov Russian national research medical university, 117997, Moscow, Russia. E-mail: [email protected]

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Funding. The study had no sponsorship.

Received 27.04.16 Accepted 24.05.16

Семейная гиперхолестеринемия (СГ) - это группа наследственных генетических нарушений, приводящих к резкому повышению концентрации холестерина в крови. Чаще всего СГ наследуется по аутосомно-доми-нантному типу и характеризуется нарушением метаболизма холестерина и липидов, вызываемым мутациями в гене рецептора к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП). У таких пациентов уже в детском возрасте отмечается повышение уровня холестерина и ЛПНП крови, что приводит к раннему и агрессивному развитию атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений.

Влияние холестерина на организм человека изучается очень давно. Впервые предложил теорию о ведущей роли холестерина в патогенезе атеросклероза российский ученый Н.Н. Аничков в 1913 г. СГ была описана в 1938 г. норвежским врачом-ученым К. Мюллером как «врожденная ошибка метаболизма», которая приводит к высокому уровню холестерина в крови и инфаркту миокарда (ИМ) у молодых. Мюллер сделал вывод о том, что СГ передается как аутосомно-доминантный признак, определяемый отдельно взятым геном. В 1986 г. американские ученые Джозеф Л. Гольдштейн и Майкл С. Браун были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины за работы по регуляции метаболизма холестерина в организме человека и выяснение причины развития СГ .

СГ встречается довольно часто - от 1/200 до 1/500 в Европе. Во всем мире таких больных от 20 до 35млн, в РФ насчитывается приблизительно 287 - 700 тыс. пациентов с СГ, что составляет менее 5% всех пациентов с гиперхолестеринемией .

На сегодняшний день наиболее распространенной причиной, приводящей к СГ, являются мутации ЛПНП-рецептора (ЛПНПР), аполипротеина В (апоВ), РС8К9 (белковая конвертаза субтилизина/кексина типа 9) и мутации гена ЛПНПР-АБ1 (адапторный белок 1 ЛПНПР) .

Ген ЛПНПР. На сегодняшний день насчитывается более чем 1700 различных мутаций этого гена, которые являются причиной СГ в 85-90% случаев. Уро -вень ЛПНП в плазме обратно пропорционален активности ЛПНПР. У пациентов с гомозиготным типом активность ЛПНПР составляет менее 2%, тогда как у гетерозигот - от 2 до 25% в зависимости от характера мутаций.

Выделяют пять основных классов СГ согласно мутациям ЛПНПР:

♦ I класс - ЛПНПР вообще не синтезируется;

♦ II класс - ЛПНПР неправильно транспортируется с эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи для предоставления на поверхности клетки;

Медицинское образование

♦ III класс - ЛПНПР не связывают надлежащим образом ЛПНП на поверхности клетки в связи с дефектом апоВ-100 или ЛПНПР;

♦ IV класс - ЛПНПР должным образом не собирается во впадинах, покрытых клатрином (мембранный белок, участвующий в процессах адсорбции и транспорта различных веществ), для рецепторно-опосре-дованного эндоцитоза;

♦ V класс - ЛПНПР не возвращается на поверхность клетки.

АпоВ. Мутация расположена на части белка, который обычно связывается с ЛПНПР, в результате чего их соединения не происходит. Как и в случае с ЛПНПР, ко -личество аномальных копий определяет тяжесть гипер-холестеринемии. Как причина СГ встречается сравнительно редко по сравнению с мутациями ЛПНПР.

РСБК9. Мутация этого гена вызывает появление СГ в основном за счет сокращения числа ЛПНПР в клетках печени. Мутации возможны как по аутосомно-рецессив-ному, так и по аутосомно-доминантному типу.

ЛПНПР-АБ1. Аномалии в гене ЛПНПР-АБ1 приводят к тому, что не может произойти итернализация (погружение молекул рецептора внутрь клетки) и все рецепторы ЛПНП накапливаются на клеточной мембране. В отличие от других причин мутация этого гена имеет ау -тосомно-рецессивный тип наследования. Мутации гена, как правило, вызывают синтез сокращенного белка .

Все перечисленные мутации приводят к нарушению структуры или функции рецепторов к ЛПНП на соматических клетках (печеночных и других) и/или их количества или к нарушению в структуре молекулы апоВ-100 и апоС, белковых компонентов липопротеидов. В результате нарушаются синтез, транспорт, связывание ЛПНП в клетке.

Тяжесть клинической картины и возраст, в котором развивается болезнь, определяются состоянием ЛПНПР. По этому признаку всех больных можно разделить на две группы - гетерозиготы и гомозиготы. У пациентов, имеющих одну аномальную копию гена ЛПНПР (гетерозиготная форма, когда ребенок получает мутантные гены от одного из родителей), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) могут возникать достаточно рано (часто в возрасте от 30 до 40 лет). Наличие двух аномальных копий (гомозиготная форма, мутантные гены ребенок получает от обоих родителей) может вызывать тяжелые ССЗ даже в детском возрасте. При этом распространенность в популяции гетерозиготных форм гораздо выше, чем гомозиготных .

Клинические проявления

Клинические критерии СГ:

♦ высокий уровень общего холестерина и ЛПНП плазмы крови;

♦ семейный анамнез гиперхолестеринемии;

♦ отложение холестерина в тканях (ксантелазмы, ксан-томы сухожилий, старческая дуга (липоидная дуга роговицы));

♦ раннее развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациента и/или его родственников.

Гетерозиготная форма СГ

Гиперхолестеринемия у больных с гетерозиготной формой отмечается с рождения, ее выраженность нарастает с возрастом. Уровень общего холестерина у этих больных в 2 раза выше, чем у здоровых, и составляет приблизительно 9-14 ммоль/л, при этом уровень триглицеридов и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) обычно не повышен .

Специфическим диагностическим признаком СГ считаются сухожильные ксантомы. Ксантомы сухожилия встречаются в любом возрасте (чаще бывают в ахилловом сухожилии и сухожилиях мышцы разгибателя пальцев, но также могут возникать в сухожилиях колена и трицепса), бугорчатая ксантома, или ксантелазма, - у пациентов моложе 20-25 лет.

Наличие старческой дуги роговицы и ксантелазм более характерно для больных с гетерозиготным фенотипом СГ моложе 45 лет.

Перечисленные признаки, выявленные при физи-кальном обследовании, присутствуют не у всех больных СГ, однако при наличии их врач должен заподозрить СГ и назначить необходимые анализы для определения уровня липидов .

Исследования, проведенные у этих пациентов еще до появления эффективных гиполипидемических препаратов (статинов), показали, что без специфического (т.е. гиполипидемического) лечения ишемическая болезнь сердца (ИБС) у гетерозигот мужского пола манифестирует в среднем в 30-40-летнем возрасте, а женского пола - на 10-15 лет позже. При гетерозиготной СГ в отсутствие лечения шанс перенести ИМ в возрасте до 30 лет составляет у мужчин 5%, у женщин <1%, к 50 годам - 50 и 15% и к 60 годам - 85 и 50% соответственно. Таким образом, выживаемость в таких семьях, особенно среди мужчин, существенно снижена. В популяции пациентов с ранней ИБС частота гетерозиготной СГ резко повышена, примерно в 20-30 раз. Считается, что СГ, являющаяся наиболее частой причиной ранней ИБС вследствие дефекта отдельного гена, ответственна приблизительно за 5% всех случаев ИМ у пациентов в возрасте до 60 лет. Несмотря на то что СГ является моногенным заболеванием, скорость развития атероскле-ротического поражения кровеносных сосудов у разных пациентов иногда значительно различается. Существенная разница в сроках появления и тяжести атеросклеро-тических осложнений отмечена даже среди носителей одной и той же мутации .

Гомозиготная форма СГ

Гомозиготная форма возникает в том случае, когда ребенок наследует два мутантных аллеля ЛПНПР от обоих родителей. Как правило, клинические проявления при этой форме начинаются раньше и протекают гораздо тяжелее, чем у пациентов с гетерозиготной формой. Вследствие полного отсутствия ЛПНПР или резкого снижения их активности (до 2-25% от нормы) развивается выраженная гиперхолестеринемия. При этом уровень ЛПНП у больных с гомозиготной формой превышает аналогичный показатель здоровых в 5-10 раз и может достигать 15-20 ммоль/л. Уровень ЛПВП обычно снижен. Характерны выраженный кожный ксантоматоз (плоские ксантомы на тыльной поверхности межпальцевых перепонок кистей, ягодицах, в локтевой и подколенной ямках), поражение корня аорты и аортального клапана. Развитие туберозных ксантом на разгибатель-ной стороне локтей и коленях может появляться позже. Сухожильные ксантомы у гомозигот имеются в 100% случаев. В анамнезе возможно развитие рецидивирующих ахилловых тендовагинитов. Сердечно-сосудистые осложнения из-за агрессивного развития атеросклероза у таких больных могут развивается уже в детстве (стенокардия, пороки аортального клапана и т.д.). Описаны отдельные случаи развития ИМ у детей с СГ в возрасте двух лет. Продолжительность жизни таких пациентов без лечения не превышает 20-30 лет .

Medical education

Скорость прогрессирования заболевания как у гете-розигот, так и у гомозигот непредсказуема, кроме того, в основе острых клинических проявлений атеросклероза, таких как острый коронарный синдром, мозговой инсульт и гангрена, лежит дестабилизация атеросклеротической бляшки с последующим тромбообразованием .

Таким образом, СГ является мультифакториальным заболеванием с генетической предрасположенностью. Риск развития осложнений при этом заболевании определяется не только тем, в какой степени нарушен метаболизм ЛПНП, но и присутствием других факторов риска (курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет и т.д.). В последние годы показано, что факторами риска могут быть и дефекты других генов, не связанных с метаболизмом ЛПНП.

Клинический пример

Пациент П., 1973 года рождения, поступил с жалобами на головную боль, преимущественно в правой половине, тошноту, иногда рвоту, головокружение, появляющиеся на фоне повышения АД.

Из анамнеза известно, что с 2006 г. регистрируется артериальная гипертензия с максимальным повышением АД до 230/140 мм рт. ст.; во время обследования была выявлена выраженная гиперхолестеринемия (холестерин >10 ммоль/л с дислипидемией). В 2007 г. перенес острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в вертебробазилярной системе, в 2008 г - повторное ОНМК по ишемическому типу в правой средней мозговой артерии, в 2009 г. на фоне гипертонического криза - транзиторную ишемическую атаку. Постоянно принимает амлодипин 5 мг на ночь, конкор 5 мг утром, атаканд 8 мг утром, тромбо-АСС 100 мг/сут. На фоне проводимой терапии отмечалось некоторое улучшение самочувствия, снижение АД; от гиполипидемической терапии пациент отказался. Однако через год наблюдалось ухудшение состояния, участились указанные выше жалобы на фоне дестабилизации АД. В течение нескольких месяцев пациент не обращался за помощью, после очередного гипертонического криза была вызвана скорая помощь, на ЭКГ выявлена нестабильность кровоснабжения задней стенки (отрицательные зубцы Т), пациент экстренно госпитализирован.

Наследственность: отец страдал с раннего возраста артериальной гипертензией, гиперлипидемией.

Вредные привычки: курение до 15 сигарет в день, алкоголем не злоупотребляет.

Сопутствующая патология: псориаз, эрозивный гастрит, бронхиальная астма. Цереброваскулярная болезнь (ЦВБ). Дис-циркуляторная энцефалопатия III стадии. Остаточные явления повторных нарушений мозгового кровообращения в правой лобно-теменной и левой теменной областях. Церебральный атеросклероз. Стенозирующий атеросклероз магистральных артерий головного мозга. Фокальная симптоматическая эпилепсия с фокальными и вторично-генерализованными приступами. Органическое расстройство личности в связи с сосудистым заболеванием головного мозга с эпилептиформными приступами средней частоты и астенодепрессивным синдромом.

Аллергологический анамнез: применение стрептоцида вызывает удушье, талька - дерматит, локальный отек, укус пчелы - отек Квинке.

Объективный статус на момент поступления: состояние удовлетворительное. Кожные покровы нормальной окраски и влажности, высыпаний нет. В легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. Частота дыхания 17 в 1 мин. Тоны сердца приглушены, акцент II тона над аортой, шумов нет. Ритм правильный. ЧСС 64 в 1 мин, АД 180/90 мм рт.ст. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот при пальпации мягкий, безболезненный в эпигастрии, не вздут. Печень не увеличена. Стул: норма. Дизурии нет.

Лабораторное обследование. Клинический анализ крови без патологии; биохимический анализ: глюкоза 4,7 (3,85- 6,10) ммоль/л; триглицериды 0,9 (0,32-1,71) ммоль/л; холестерин общий 10,5 (3,70 - 5,17) ммоль/л; холестерин ЛПВП 2,1 (0,90-1,90) ммоль/л; холестерин ЛПОНП 0,52 (0,00- 1,00) ммоль/л; холестерин ЛПНП 7,37 (0,00-2,59) ммоль/л.

Данные инструментальных исследований. На ЭКГ: ритм синусовый, 66 в 1 мин; вертикальное положение электрической оси сердца; умеренные изменения миокарда в виде отрицательного зубца Т в отведениях III, aVF.

На ЭхоКГ: корень и доступный визуализации восходящий отдел аорты не расширены, уплотнены. Полости сердца в пределах допустимой нормы. Умеренная гипертрофия миокарда левого желудочка. Глобальная сократимость миокарда левого желудочка удовлетворительная. Зон нарушения локальной сократимости не выявлено. Уплотнение створок аортального клапана. Аортальная регургитация не регистрируется. Уплотнение створок митрального клапана. Митральная регургитация I-II степени. Трикуспидальная регургитация I степени. Легочной гипертензии не выявлено.

Мультиспиральная компьютерная томография головного мозга: последствия ранее перенесенных ОНМК по ишемическому типу в бассейне правой средней мозговой артерии, левой средней мозговой артерии; единичные очаговые изменения вещества мозга, вероятно, сосудистого генеза.

Дуплексное/триплексное ангиосканирование экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий с цветовым картированием кровотока: эхо-признаки атеросклероза брахи-оцефальных артерий и стеноза в бифуркации общих сонных артерий с обеих сторон: справа 30%, слева 20%. Эхопризнаки стеноза в устье внутренних сонных артерий с обеих сторон: справа на 45-50%, слева на 30%. Без динамики по сравнению с предыдущим протоколом исследования.

УЗИ органов брюшной полости и почек: патологии не выявило.

Консультация невролога. Заключение: ЦВБ. Дисциркуля-торная энцефалопатия III степени, смешанного генеза (атеро-склеротического, гипертонического), декомпенсация в верте-бро-базилярной артериальной системе. Остаточные явления перенесенных повторных нарушений мозгового кровообращения в вертебро-базилярной артериальной системе от 2007 г., правой гемисфере от 2008 г. и левой гемисфере от 2009 г. Стенозирующий церебральный атеросклероз. Гипертоническая болезнь III стадии, 3-й степени, риск 4. Фокальная симптоматическая эпилепсия с фокальными и вторично-генерализованными приступами.

Заключительный диагноз. Основной: гипертоническая болезнь III стадии, 3 степени, риск 4. Гипертонический криз.

Сопутствующая патология: ЦВБ - дисциркуляторная энцефалопатия III степени, смешанного генеза (атеросклеротиче-ского, гипертонического), декомпенсация в вертебро-базиляр-ной артериальной системе. Остаточные явления перенесенных повторных нарушений мозгового кровообращения в вертебро-базилярной артериальной системе от 2007 г., правой гемисфере от 2008 г. и левой гемисфере от 2009 г. Стенозирующий церебральный атеросклероз. Фокальная симптоматическая эпилепсия с фокальными и вторично-генерализованными приступами Органическое расстройство личности в связи с заболеванием (ОНМК) с эпилептиформными приступами средней частоты. Дислипидемия IIb тип.

Проводимая терапия: амлодипин 5 мг 1 раз в сутки, бисо-пролол 5 мг 1 раз в сутки, микардис + 80/12,5 1 раз в сутки, тромбо-АСС 100 мг/сут 1 раз в сутки, тулип 20 мг/сут 1 раз в сутки

На фоне проводимой терапии в течение 14 дней состояние пациента значительно улучшилось: достигнута стабилизация АД в пределах целевых значений, улучшилось общее самочувствие, уменьшились проявления дисциркуляторной энцефалопатии. В контрольном биохимическом анализе крови отмечалось снижение уровня холестерина до 7,5 ммоль/л.

Таким образом, у пациента в довольно раннем возрасте (33 года) манифестировала артериальная гипертензия и была выявлена дислипидемия с высоким содержанием ЛПНП. Кроме того, его отец также с молодого возраста страдал гиперхолесте-ринемией. Высокий уровень холестерина, семейный анамнез, ранняя манифестация и тяжелое течение артериальной гипер-тензии, быстрое прогрессирование атеросклероза, наводят на мысль, что у пациента СГ. Отсутствие своевременной специфической гиполипидемической терапии СГ привело к развитию тяжелых осложнений в виде повторных ишемических инсультов.

Медицинское образование

Диагностика СГ

1. Оценка липидного профиля. Базовая диагностика нарушений липидного профиля заключается в количественном определении уровня общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови натощак. Патологические результаты требуют подтверждения через несколько недель. Повторное исследование должно быть дополнено определением уровня ЛПВП и ЛПНП.

Подозрение на СГ может возникнуть у взрослых старше 20 лет при уровне ЛПНП > 4,9 ммоль/л или ЛПВП > 5,7 ммоль/л; у детей, подростков и молодых людей (до 20 лет) - ЛПНП > 4,1 ммоль/л или ЛПВП > 4,9 ммоль/л.

2. Проверку уровня холестерина необходимо проводить начиная с двух лет у детей с семейной предрасположенностью к раннему развитию ССЗ или повышенному уровню холестерина.

3. У пациентов с повышенным уровнем холестерина необходимо собрать семейный анамнез (каскадный скрининг) по поводу повышенного уровня холестерина и наличия сердечных заболеваний у ближайших родственников (первой степени родства). Вероятность развития СГ намного выше у людей с генетической предрасположенностью к гиперхолестеринемии или ранней манифестацией ИБС в семейном анамнезе (начало заболевания до 55 лет у мужчин и до 65 лет у женщин) .

4. Физикальные данные. Возможно появление дополнительных внешних признаков этого заболевания, которые могут заметить как сами пациенты, так и окружающие: ксантомы сухожилия в любом возрасте; роговичная дуга у пациентов моложе 45 лет; бугорчатая ксантома или ксантелазма у пациента моложе 20-25 лет.

Важно учитывать, что отсутствие всех этих проявлений не исключает наличия СГ.

В настоящее время не существует каких-либо единых международных критериев клинического диагноза СГ, хотя тремя независимыми исследовательскими группами (США, Великобритании и Нидерландов) разработаны собственные диагностические признаки, которые используются в научно-практических целях в этих странах и ряде других .

Для выявления фенотипа, характерного для гетерозиготной формы СГ, предлагается использовать критерии MedRed и ВОЗ (см. таблицу).

Гомозиготная СГ диагностируется на основании таких клинических признаков, как уровень общего холестерина >15,4ммоль/л (>600 мг/дл), наличие ксан-том на коже, раннее развитие ИБС в детстве и наличие гетерозиготной СГ в семейном анамнезе родителей.

5. Генетическое обследование на наличие СГ обычно не требуется для постановки диагноза или клинической оценки, но может быть полезно, если диагноз неоднозначен. Тем не менее отсутствие выявленных мутаций не исключает диагноза СГ, особенно если фенотип больного с большой долей вероятности указывает на наличие СГ.

2. Контроль АД.

3. Контроль уровня глюкозы в крови, лечение сахарного диабета, метаболического синдрома.

Медикаментозное лечение

1. У всех взрослых с СГ терапия должна начинаться с назначения высокоэффективных статинов в максимально переносимых дозах с достижением целевого значения ЛПНП < 2,59 ммоль/л. Больным с СГ чаще всего назначают симвастатин, аторвастатин и розувастатин, которые характеризуются высокой активностью в снижении уровня ЛПНП. Больным с СГ необходимо назначать статины в достаточно высокой дозе, которая могла бы обеспечить снижение уровня ЛПНП на 45-50%.

Статины даже в высоких дозах хорошо переносятся больными и побочные эффекты в виде повышения уровня печеночных ферментов, миопатии и рабдомиолиза наблюдаются редко. Однако контроль печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, КФК) следует проводить регулярно, один раз в месяц .

2. При непереносимости статинов или для интенсификации терапии целесообразно назначение эзетемиба, ниацина и препаратов, выводящих желчные кислоты (колесевелам).

Эзетимиб - гиполипидемический препарат, который ингибирует абсорбцию пищевого и билиарного холестерина в тонкой кишке за счет снижения транспорта холестерина через стенку кишечника. Монотерапия эзетимибом сопровождается снижением уровня ЛПНП в сыворотке крови всего лишь на 15-17%. Однако при комбинации эзетимиба со статинами гиполипидемиче-ский эффект существенно возрастает .

Фибраты, секвестранты желчных кислот и никотиновая кислота для лечения СГ в качестве монотерапии не применяются и назначаются только в случаях, когда гиперхолестеринемия сочетается с гипертриглицериде-мией или низкой концентрацией ЛПВП.

3. Иногда для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП больным требуется назначение трех препаратов и более, что особенно важно для вторичной профилактики.

Экстракорпоральная терапия СГ В качестве экстракорпоральных возможно применение различных методов, в частности гемосорбции, плаз-

Диагностические критерии гетерозиготной СГ согласно MedPed и

Критерии

Наследственный анамнез

Клинический анамнез

Лечение СГ комплексное, пожизненное, направленно на снижение высокого уровня холестерина и риска развития сердечно-сосудистых осложнений, таких как ИМ и инсульт.

Немедикаментозное лечение

1. Изменение образа жизни (гипохолестериновая диета, отказ от курения, алкоголя, снижение массы тела, физическая активность).

Физикальное обследование

Уровень ЛПНП

Примечание ложительная СГ -диагноза - оценка <3.

Раннее начало развития ССЗ и/или уровень 1 ЛПНП выше 95-й центили у ближайшего родственника

Наличие сухожильных ксантом у ближайше- 2 го родственника и/или уровень ЛПНП выше 95-й центили у детей младше 18 лет

Раннее развитие ССЗ 2

Раннее развитие атеросклеротических 1

поражений церебральных/периферических артерий

Сухожильные ксантомы 6

Дуга роговицы у пациентов младше 45 лет 4

>8,5 ммоль/л (больше ~330 мг/дл) 8

6,5-8,4 ммоль/л (~250-329 мг/дл) 5

5,5-6,4 ммоль/л (~190-249 мг/дл) 3

5,4-4,9 ммоль/л (~155-189 мг/дл) 1

Оценка: определенная СГ - оценка >8; предпо-- оценка 6-8; возможная СГ - оценка 3-5; нет

мофереза, иммунофереза, селективной сорбции ЛПНП из плазмы крови (апоферез липопротеинов).

Аферез липопротеинов - экстракорпоральный метод лечения, при котором из кровотока удаляются ли-попротеины, содержащие апоВ. Удаление ЛПНП при помощи апофереза улучшает исходы ИБС, замедляет прогрессирование атеросклероза и фиброза аорты, способствует нормализации эндотелиальной функции и показателей гемокоагуляции при СГ .

Как вариант лечения апоферез можно рассматривать у пациентов при неэффективности медикаментозной терапии в максимально переносимых дозах. Количество процедур в течение 6 мес и более варьируется индивидуально. Основной проблемой этого метода является его высокая стоимость (стоимость лечения, сравнимая со стоимостью гемодиализа).

Новые методы лечения

К сожалению, имеющимися в распоряжении врачей методами не всегда можно добиться оптимального и стабильного снижения уровня холестерина ЛПНП в плазме. Поэтому появляются новые высокотехнологичные инновационные методы лечения, обеспечивающие существенное снижение уровня холестерина ЛПНП в плазме, особенно у пациентов с гомозиготной СГ.

Ингибирование PCSK9. Терапия моноклональны-ми антителами к PCSK9 увеличивает время нахождения и плотность рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что влечет за собой усиленное выведение ЛПНП из кровотока. Важно также учитывать, что антитела к PCSK9 также значительно снижают уровень апоВ, общего холестерина, ЛПВП. Эти моноклональные антитела в настоящее время проходят исследования III фазы и пока официально не одобрены для клинического применения .

Мипомерсен. Мипомерсен - антисмысловой 20-мерный олигонуклеотид, который связывается с переносчиком комплементарной последовательности РНК, кодирующим апоВ, ингибируя таким образом трансляцию на рибосомах. Ингибируя биосинтез апоВ, мипомерсен значительно снижает продукцию и секрецию ЛПОНП. После подкожного введения мипомерсен концентрируется в печени, где подвергается метаболизму. Данный препарат получил одобрение FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) на использование для лечения гомозиготной СГ. Мипомерсен также существенно снижает уровень общего холестерина, апоВ, триглицеридов, ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Помимо реакций в месте введения, быстро проходящей усталости и миалгии мипомер-сен может вызывать стеатоз печени, а также повышение уровня аминотрансфераз. Мипомерсен имеет статус орфанного препарата (лекарственное средство, разработанное для лечения редких заболеваний) и из-за своей гепатотоксичности в США может назначаться только в рамках программы «Стратегии по оценке и уменьшению риска» (REMS).

Ломитапид. Микросомальный белок, переносящий триглицериды (MTP), локализуется в эндоплазматиче-ском ретикулуме клеток печени и кишечника и переносит триглицериды в ЛПОНП в печени и в хиломикроны в кишечнике. Ломитапид - пероральный ингибитор МТР, который снижает синтез и секрецию ЛПОНП в печени. Ломитапид разрешен к применению в США и Европе в качестве дополнительной терапии гомозиготной СГ .

В заключение можно сказать, что рационально организованная терапия позволяет в несколько раз снизить частоту развития у пациентов с СГ любых проявлений

Medical education

ИБС и существенно продлить их жизнь. Особенно важно отметить, что терапию нужно начинать в детском возрасте, с 8-10 лет, а иногда даже с рождения и продолжать ее в течение всей жизни, периодически корригируя лечение в зависимости от этапа развития заболевания и достигнутых результатов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

ЛИТЕРАТУРА (п. п. 1, 4, 6 - 10, 12-14 см. References)

2. Кухарчук В.В., Малышев П.П., Мешков А.Н. Семейная гиперхо-лестеринемия: современные аспекты диагностики, профилактики и терапии. Кардиология. 2009; (1): 76-83.

3. Сафарова М.С., Сергиенко И.В., Ежов М.В., Семенова А.Е., Качковский М.А., Шапошник И.И. и др. Российская научно-исследовательская программа по своевременной диагностике и лечению больных семейной гиперхолестеринемией: обоснование и дизайн российского регистра семейной гиперхолестеринемии (РоСГХС). Атеросклероз и дислипидемия. 2014; (3): 7-15.

5. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР-Мед; 2002. 11. Сусеков А.В. Эзетимиб, ингибитор адсорбции холестерина: новые возможности в лечении дислипидемий и атеросклероза. Терапевтический архив. 2005; 77(8): 24-9.

1. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader D.J., Robinson J.G. et al. Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J. Clin. Lipidol. 2011; 5(3Suppl.): S1-8.

2. Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Familial hypercholesterolemia: new diagnostic aspects, prevention and treatment. Kar-diologiya. 2009; (1): 76-83. (in Russian)

3. Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovskiy M.A., Shaposhnik I.I. et al. Russian research program on early diagnosis and treatment of patients with familial hypercholesterolemia. Ateroskleroz i dislipidemiya. 2014; (3): 7-15. (in Russian)

4. Fahed A.C., Nemer G.M. Familial hypercholesterolemia: the lipids or the genes? Nutr. Metab. (Lond). 2011; 8(1): 23.

5. Bochkov N.P. Clinical Genetics . Moscow: GEOTAR-Med; 2002. (in Russian)

6. Luirink I.K., Hutten B.A., Wiegman A. Optimizing Treatment of Familial Hypercholesterolemia in Children and Adolescents. Curr. Cardiol. Rep. 2015; 17(9): 629.

7. Daniels S.R. Familial Hypercholesterolemia: The Reason to Screen Children for Cholesterol Abnormalities. J. Pediatr. 2016; 170: 7-8.

8. Watts G.F., Gidding S., Wierzbicki A.S., Toth P.P., Alonso R., Brown W.V. et al. Integrated guidance on the care of familial hypercholes-terolaemia from the International FH Foundation. Int. J. Cardiol. 2014; 171(3): 309-25.

9. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G., Graham I., Taskinen M.R. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidae-mias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. Heart J. 2011; 32(14): 1769-818.

10. Patel R.S., Scopelliti E.M., Savelloni J. Therapeutic Management of Familial Hypercholesterolemia: Current and Emerging Drug Therapies. Pharmacotherapy. 2015; 35(12): 1189-203.

11. Susekov A.V. Ezetimibe cholesterol absorption inhibitor, new possibilities in the treatment of dyslipidemia and atherosclerosis. Tera-pevticheskiy arkhiv. 2005; 77(8): 24-9. (in Russian)

12. Seidah N.G. Proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) inhibitors in the treatment of hypercholesterolemia and other pathologies. Curr. Pharm. Des. 2013; 19(17): 3161-72.

13. Visser M.E., Witztum J.L., Stroes E.S., Kastelein J.J. Antisense oligonucleotides for the treatment of dyslipidaemia. Eur. Heart J. 2012; 33: 1451-8.