По определению Штерн, (ГЭБ, blood-brain barrier (BBB))- это совокупность физиологических механизмов и соответствующих анатомических образований в центральной нервной системе, участвующих в регулировании состава цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Это определение из книги Покровского и Коротько "Физиология человека" .

Гематоэнцефалический барьер регулирует проникновение из крови в мозг биологически активных веществ, метаболитов, химических веществ, воздействующих на чувствительные структуры мозга, препятствует поступлению в мозг чужеродных веществ, микроорганиз­мов, токсинов.
В представлениях о гематоэнцефалическом барьере в качестве основных положений подчеркивается следующее:
1) проникновение веществ в мозг осуществляется главным образом не через ликворные пути, а через кровеносную систему на уровне капилляр - нервная клетка;
2) гематоэнцефалический барьер является в большей степени не анатомическим образованием, а функциональным понятием, характеризующим определенный физиологический механизм. Как любой существующий в организме физиологический механизм, гематоэнцефалический барьер находится под регулирующим влиянием нервной и гуморальной систем;
3) среди управляющих гематоэнцефалическим барьером факторов ведущим является уровень деятельности и метаболизма нервной ткани.
Основной функцией, характеризующей гематоэнцефалический барьер, является проницаемость клеточной стенки. Необходимый уровень физиологической проницаемости, адекватный функциональному состоянию организма, обусловливает динамику поступления в нервные клетки мозга физиологически активных веществ.
Проницаемость гематоэнцефалического барьера зависит от функционального состояния организма, содержания в крови медиаторов, гормонов, ионов. Повышение их концентрации в крови приводит к снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера для этих веществ.

Гистологическая структура

Функциональная схема гематоэнцефалического барьера включает в себя наряду с гистогематическим барьером нейроглию и систему ликворных пространств. Гистогематический барьер имеет двойную функцию: регуляторную и защитную. Регуляторная функция обеспечивает относительное постоянство физических и физико-химических свойств, химического состава, физиологической активности межклеточной среды органа в зависимости от его функционального состояния. Защитная функция гистогематического барьера заключается в защите органов от поступления чужеродных или токсичных веществ эндо- и экзогенной природы.
Ведущим компонентом гематоэнцефалического барьера, обеспечивающим его функции, является стенка капилляра мозга. Существуют два механизма проникновения вещества в клетки мозга:
- через цереброспинальную жидкость, которая служит промежуточным звеном между кровью и нервной или глиальной клеткой, которая выполняет питательную функцию (так называемый ликворный путь)
- через стенку капилляра.
У взрослого организма основным путем движения вещества в нервные клетки является гематогенный (через стенки капилляров); ликворный путь становится вспомогательным, дополнительным.

Морфологическим субстратом ГЭБ являются анатомические элементы, расположенные между кровью и нервными клетками (так называемые межэндотелиальные контакты, охватывающие клетку в виде тесного кольца и препятствующие проникновению веществ из капилляров). Отростки глиальных клеток (концевые ножки астроцитов), окружающие капилляр, стягивают его стенку, что уменьшает фильтрационную поверхность капилляра, препятствует диффузии макромолекул. Согласно другим представлениям, глиальные отростки являются каналами, способными избирательно экстрагировать из кровотока вещества, необходимые для питания нервных клеток, и возвращать в кровь продукты их обмена. Важное значение в функции ГЭБ придается так называемому ферментному барьеру. В стенках микрососудов мозга, окружающей их соединительнотканной стромы, а также в сосудистом сплетении обнаружены ферменты, способствующие нейтрализации и разрушению поступающих из крови веществ. Распределение этих ферментов неодинаково в капиллярах разных структур мозга, их активность изменяется с возрастом, в условиях патологии.

Функционирование ГЭБ

В основе функционирования ГЭБ лежат процессы диализа, ультрафильтрации, осмоса, а также изменение электрических свойств, растворимости в липидах, тканевого сродства или метаболической активности клеточных элементов. Важное значение в функционирование придается ферментному барьеру, например, в стенках микрососудов мозга и окружающей их соединительнотканной стромы (гематоэнцефалический барьер) - обнаружена высокая активность ферментов - холинэстеразы, карбоангидразы, ДОФА-декарбоксилазы и др. Эти ферменты, расщепляя некоторые биологически активные вещества, препятствуют их проникновению в мозг.
Водорастворимые молекулы не могут свободно диффундировать между кровью и ЦСЖ из-за непроницаемых жестко связанных соединений между эпителиальными клетками сосудистых сплетений, вместо этого эпителиальные клетки переносят определенные молекулы с одной стороны барьера на другую. Как только молекулы попадают в ЦСЖ, они диффундируют через «протекающий» эпителиальный слой и достигают интерстициальной жидкости, окружающей нейроны и глиальные клетки.
1.Эндотелиальная клетка
2.Плотное соединение
3.Церебральный капилляр
4.Нейрон
5.Глюкоза
6.Интерстициальная жидкость
7.Глиальная клетка
8.Эпендимный слой

1.Хориоидальное сплетение, эпителиальная клетка
2.Капилляр
3.Плотное соединение
4.Эпендимный слой

Эпителиальные клетки переносят определенные молекулы из капилляров внутрь желудочков головного мозга. Поток ионов, пересекающий ГЭБ (кровь-ЦСЖ) регулируется несколькими механизмами в сосудистом сплетении:
1.Кровеносный сосуд (плазма)
2.Базолатеральная (нижнебоковая) поверхность
3.Эпителиальная клетка сосудистого сплетения
4.Жесткая связь
5.Желудочки
6.Апикальная (верхняя) поверхность
7.СМЖ в желудочке
8.Ионный обмен

Молекулы воды в эпителиальных клетках диссоциируют на ионы водорода и гидроксильные ионы. Гидроксильные ионы комбинируются с двуокисью углерода, которая является продуктом клеточного метаболизма. На поверхности базолатеральных клеток ионы водорода обмениваются на внеклеточные ионы натрия из плазмы. В желудочках мозга ионы натрия активно переносятся через апикальную поверхность клетки (верхушку). Это сопровождается компенсаторным движением ионов хлорида и бикарбоната в ЦСЖ. Для поддержания осмотического равновесия вода движется в желудочки.

Проницаемость и регуляция ГЭБ

ГЭБ рассматривают в качестве саморегулирующейся системы, состояние
которой зависит от потребностей нервных клеток и уровня метаболических
процессов не только в самом мозге, но и в других органах и тканях
организма. Проницаемость ГЭБ неодинакова в разных отделах мозга,
селективна для разных веществ и регулируется нервными и гуморальными
механизмами. Важная роль в нейрогуморальной регуляции функций ГЭБ
принадлежит изменению интенсивности метаболических процессов в ткани
мозга, что доказывается угнетающим влиянием ингибиторов метаболических
процессов на скорость транспорта аминокислот в мозг и стимуляцией их
поглощения субстратами окисления.
Регуляция функций гематоэнцефалического барьера осуществляется высшими отделами ЦНС и гуморальными факторами. Значительная роль в регуляции отводится гипоталамо-гипофизарной адреналовой системе. При различных видах церебральной патологии, например травмах, различных воспалительных поражениях ткани мозга, возникает необходимость искусственного сниже­ния уровня проницаемости гематоэнцефалического барьера. Фармакологическими воздействиями можно увеличить или уменьшить проникновение в мозг различных веществ, вводимых извне или циркулирующих в крови. Проникновение в мозг в области гипоталамуса, где ГЭБ «прорван», различных патологических агентов сопровождается разнообразной симптоматикой нарушений вегетативной нервной системы. Имеются многочисленные доказательства снижения защитной функции ГЭБ под влиянием алкоголя, в условиях эмоционального стресса, перегревания и переохлаждения организма, воздействия ионизирующего излучения и т. д. В то же время экспериментально установлена способность некоторых препаратов, например пентамина, этаминал-натрия, витамина Р уменьшать проникновение в мозг определенных веществ.

ГЭБ- это система защиты мозга от внешних повреждающих факторов. Как говорилось выше, при травмах, патологических процессах она может нарушаться. Кроме того, у некоторых микробов выработались высокоспециализированные механизмы (пока малоизученные) преодоления этого барьера. Известно, что вирусы бешенства и вирусы простого герпеса (у человека) и реовирус (у экспериментальных животных) попадают в ЦНС, передвигаясь по нервам, а инкапсулированные бактерии и грибы обладают поверхностными компонентами, позволяющими им проходить через гематоэнцефалический барьер.
Таким образом, механизмы преодоления гематоэнцефалического барьера высокоспециализированы. Так, они имеются лишь у определенных серотипов возбудителей, способных вызывать менингит. Менингит новорожденных, например, вызывают только те Streptococcus agalactiae , которые относятся к серотипу III. Другие серотипы тоже патогенны, но вызывают инфекционные процессы вне ЦНС. Такая избирательность, видимо, определяется пространственной структурой капсульного полисахарида серотипа III, так как капсульные полисахариды других серотипов содержат те же компоненты, но имеют иную пространственную структуру.

ГЭБ работает как селективный фильтр, пропускающий в цереброспинальную жидкость одни вещества и не пропускающий другие, которые могут циркулировать в крови, но чужды мозговой ткани. Так, не проходят через ГЭБ адреналин, норадреналин, ацетилхолин, дофамин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), пенициллин, стрептомицин.

Билирубин всегда находится в крови, но никогда, даже при желтухе, он не проходит в мозг, оставляя неокрашенной лишь нервную ткань. Поэтому трудно получить эффективную концентрацию какого-либо лекарственного препарата, чтобы оно достигло паренхимы мозга. Проходят через ГЭБ морфий, атропин, бром, стрихнин, кофеин, эфир, уретан, алкоголь и гамма-оксимасляная кислота (ГОМК). При лечении, например, туберкулезного менингита стрептомицин вводят непосредственно в цереброспинальную жидкость, минуя барьер с помощью люмбальной пункции.

Необходимо учесть необычность действия многих веществ, введенных непосредственно в цереброспинальную жидкость. Трипановый синий при введении в цереброспинальную жидкость вызывает судороги и смерть, аналогичное действие оказывает желчь. Ацетилхолин, введенный непосредственно в мозг, действует как адреномиметик (аналогично адреналину), а адреналин, наоборот, - как холиномиметик (аналогично ацетилхолину) : артериальное давление понижается, возникает брадикардия, температура тела вначале снижается, а потом повышается.
Он вызывает наркотический сон, заторможенность и аналгезию. Ионы К+ выступают в качестве симпатомиметика, а Са2+ - парасимпатомиметика . Лобелин - рефлекторный стимулятор дыхания, проникая через ГЭБ, вызывает ряд побочных реакций (головокружение, рвоту, судороги). Инсулин при внутримышечных инъекциях снижает содержание сахара крови, а при непосредственном введении в цереброспинальную жидкость - повышает.

Все лекарства, выпускающиеся в мире, делятся на проникаюшие и не проникающие через ГЭБ. Это является большой проблемой- некоторые лекарства не должны проникать (но проникают), а некоторые наоборот- должны проникать для достижения терапевтического эффекта, но не могут в силу своих свойств. Факмакологи занимаются разрешением этой проблемы с помощью компьютерного моделирования и экспериментальных исследований.

ГЭБ и старение

Как говорилось выше, одна из важнейших частей ГЭБ- астроциты. Формирование ГЭБ и является их основной функцией в мозге.
Проблема трансформации клеток (РГ) в звездчатые астроциты в
постнатальный период развития лежит в основе астроцитной теории
старения млекопитающих.
Имеет место исчезновение эмбриональных радиальных путей миграции клеток
от места их пролиферации к местам их конечной локализации в мозгу
взрослой особи, что является причиной постмитотичности мозга
млекопитающих. Исчезновение РГ индуцирует целый каскад системных
процессов, которые названы как механизм возрастзависимого
самоуничтожения млекопитающих (МВСМ). Исчезновение клеток РГ делает
невозможной замену исчерпавших свой жизненный ресурс нейронов
(Бойко,2007).
Возрастные изменения ГЭБ еще не изучены полностью.В повреждении ГЭБ несомненную роль играют атеросклероз, алкоголизм и др. заболевания. При недостаточном функционировании ГЭБ начинается проникновение холестерина и аполипопротеина в ткань мозга, что ведет к большему повреждению ГЭБ.
Возможно, изучив возрастные изменения ГЭБ, ученые смогут приблизится к разгадке проблемы старения.

ГЭБ и болезнь Альцгеймера

Старение мозга и нейродегенеративные заболевания связаны с оксидативным стрессом, нарушением содержания металлов и воспалением, и далеко не последнюю роль в этом играет ГЭБ. Например, рецепторы гликозилированных белков (РГБ) и протеин-1, связанный с рецепторами липопротеина низкой плотности (П1-РЛП), встроенные в структуру ГЭБ, играют основную роль в регуляции обмена бета-амилоида в ЦНС, и изменение активности этих двух рецепторов может способствовать накоплению бета-амилоида в ЦНС с последующим развитием воспаления, нарушением баланса между мозговым кровообращением и метаболизмом, изменением синаптической передачи, повреждением нейронов и отложением амилоида в паренхиме и сосудах головного мозга. А в результате- болезнь Альцгеймера. Накопление аполипопротеина в периваскулярном (околососудистом) пространстве- ключевой момент в развитии этого страшного заболевания, которое распространяется все с большей скоростью и уже поражает лиц моложе 40 лет. О роли аполипопротеина и повреждении астроцитов ГЭБ пишут немецкие авторы под руководством Dr. Dietmar R. Thal из Department of Neuropathology , University of Bonn .
Кроме того, некоторые исследователи считают, что болезнь Альцгеймера может носить и аутоиммунную природу- проникновение церебрального протеина в кровоток через дефицитарный ГЭБ. В сосудистой системе образуются антитела, атакующие мозг при повторном переходе через барьер.

Многие ученые связывают развитие нейродегенеративных заболеваний и поддержание нервных стволовых клеток с активностью ABC transporters- АТФ-связывающих транспортеров. ABCB-семейство этих транспортеров обнаружено в ГЭБ. В недавней статье исследовательской группы под руководством профессора Jens Pahnke из Neurodegeneration Research Laboratory (NRL) , Department of Neurology, University of Rostock обсуждаются накопленные данные. Ученые полагают, что благодаря изучению роли и функционирования ABC transporters можно будет глубже понять патогенез болезни Альцгеймера, создать новые подходы в терапии и математические методы для расчета риска.
В апреле 2008 года в BBC News появилось сообщение Джонатана Гейгера из University of North Dakota о том, что ежедневное употребление одной чашки кофе в день укрепляет гематоэнцефалический барьер, защищая мозг от вредного воздействия холестерина. Исследователи под руководством Джонатана Гейгера кормили кроликов пищей с высоким содержанием холестерина. Кроме того, некоторые животные ежедневно получали воду, содержащую 3 мг кофеина (что эквивалентно одной чашке кофе). Спустя 12 недель, у кроликов, получавших кофеин, гематоэнцефалический барьер оказался значительно прочнее, чем у их собратьев, употреблявших обычную воду, сообщил Гейгер. Гистологическое исследование мозга кроликов показало повышение активности астроцитов – клеток микроглии мозга, а также снижение проницаемости ГЭБ. Новые данные могу помочь в борьбе с болезнью Альцгеймера, при которой происходит повышение уровня холестерина в крови пациентов и, как следствие разрушение ГЭБ, полагают ученые.

Другим средством от болезни Альцгеймера могут стать ионофоры- аналоги 8- гидрокси- хинолина (PBT2), которые действуют на метал-индуцированную агрегацию амилоида. Об этом В 2006 году ученые из Department of Chemical and Biological Engineering , University of Wisconsin-Madison под руководством Eric V. Shusta продемонстрировали способность нервных стволовых клеток эмбрионального мозга крыс стимулировать приобретение клетками кровеносных сосудов свойств гематоэнцефалического барьера .
В работе использовались стволовые клетки мозга, выращиваемые в виде нейросфер. Такие клетки синтезируют факторы, воздействие которых на эндотелиальные клетки, выстилающие внутреннюю поверхность сосудов мозга, заставляет их формировать плотный барьер, не пропускающий малые молекулы, обычно свободно проникающие через сосудистую стенку.
Авторы отмечают, что формирование такого зачаточного гематоэнцефалического барьера происходит даже при полном отсутствии астроцитов – клеток, обеспечивающих поддержание структуры и функционирования структур мозга, в том числе гематоэнцефалического барьера, но появляющихся в больших количествах только после рождения.
Тот факт, что развивающиеся клетки мозга стимулируют превращение эндотелиальных клеток в клетки гематоэнцефалического барьера, не только проливает свет на механизмы, обеспечивающие безопасность мозга. Авторы планируют создать аналогичную модель гематоэнцефалического барьера с использованием человеческих эндотелиальных и нервных стволовых клеток. Если их попытки увенчаются успехом, то в распоряжении исследователей-фармакологов в скором будущем появится функционирующая модель человеческого гематоэнцефалического барьера, помогающая в преодолении препятствий, стоящих на пути нейробиологов, врачей и разработчиков лекарственных средств, пытающихся найти способы доставки в мозг тех или иных препаратов.

В заключение

В заключение хотелось бы сказать, что гематоэнцефалический барьер- удивительная структура, которая защищает наш мозг. Сейчас ведется множество исследований ГЭБ, в основном их ведут фармакологические компании и эти исследования имеют своей целью определение проницаемости ГЭБ для различных веществ, в основном кандидатов на роль лекарств от тех или иных заболеваний. Но этого недостаточно. С проницаемостью ГЭБ связано страшное возраст-ассоциированное заболевание- болезнь Альцгеймера. С проницаемостью ГЭБ связано старение мозга. Старение ГЭБ ведет за собой старение других структур мозга, а метаболические изменения в стареющем мозге ведут за собой изменения функционирования ГЭБ.
Можно выделить несколько задач для исследователей:
1) Определение проницаемости ГЭБ для различных веществ и анализ накопленных экспериментальных данных -необходимо для создания новых лекарств.

2) Исследование возрастных изменений ГЭБ.

3) Изучение возможностей регуляции функционирования ГЭБ.

4) Изучение роли изменений ГЭБ в возникновении нейродегенеративных заболеваний

Сейчас необходимы исследования этих вопросов, потому что болезнь Альцгеймера "молодеет". Может быть, научившись правильно регулировать функциональное состояние ГЭБ, научившись укреплять его, научившись понимать глубинные метаболические процессы в мозге ученые наконец-то найдут средства от возраст-ассоциированных заболеваний мозга и
старения...

Скрытые возможности нашего мозга Михаил Г. Вейсман

Уникальная система самозащиты или причина неизлечимости заболеваний? или Что такое гематоэнцефалический барьер головного мозга?

Уникальная система самозащиты или причина неизлечимости заболеваний?

или Что такое гематоэнцефалический барьер головного мозга?

Мешать нейронам полноценно функционировать способны не только вирусы или инфекция. Они-то всем тканям, а не одним нейронам наносят непоправимый ущерб. Потому на данный момент известен лишь один тип тканей, развитию которых они, в известном смысле, способствуют. Правда, речь идет о тканях злокачественных, так что от подобной «помощи» лучше все-таки отказаться…

Бактерии, имеющие свойство атаковать клетки крови, проникни они в мозг – что в головной, что в спинной, – могут натворить немало бед. Хорошо, если круг последствий ограничится каким-нибудь хроническим нистагмом (хаотичное, неподконтрольное движение глазных белков) или мышечными судорогами!

Они хотя бы совместимы с жизнью, как и эпилепсия. Да и купировать большинство таких проявлений сейчас возможно благодаря высокому развитию фармацевтической промышленности. Миорелаксанты здесь приходятся очень кстати и обычно демонстрируют себя с наилучшей стороны.

А если разобьет паралич или нарушится легочная моторика?.. Тем более когда за «агрессором» еще и откроют «сезон охоты» агенты иммунной системы – лейкоциты и Т-киллеры? Даже при условии совершенно правильной их работы, без учета возможных (и встречающихся в нашем мире все чаще) аутоиммунных реакций? Если подумать, выходит, что допускать, чтобы они устраивали себе «охотничьи угодья» прямо в мозгу, и впрямь нельзя!

Вот почему клеткам иммунитета, как и инфекциям любого рода, путь в ткани головного и спинного мозга заказан. Кроме того, гематоэнцефалический барьер защищает нервные ткани от токсинов и продуктов распада, содержащихся в крови. Фактически он не «подпускает» к центральной нервной системе ничего лишнего, способного нарушить постоянство ее внутренней среды. И следовательно, расстроить ее налаженную работу.

Одновременно он отражает абсолютное большинство внешних атак на эту среду. А все это в совокупности обеспечивает определенную его независимость от состояния иммунитета и множества других процессов в организме.

Как же такое вообще возможно – чтобы все необходимое поступало к клеткам из крови беспрепятственно, а ничего ненужного не просочилось?

Первый рубеж гематоэнцефалической «обороны» мозга образован особой плотностью стенок питающих его капилляров. Не секрет, что стенки сосудов в масштабах всего тела обладают известной проницаемостью. Ведь невозможно представить себе систему сосудов, где к каждой клетке подводил бы отдельный капилляр, не правда ли? Их число зашкалило бы за десятый миллиард уже при подсчете на одной руке от кисти до локтя! Стало быть, каждое ответвление сосуда должно каким-то образом снабжать питательными веществами крови как минимум несколько сотен окружающих клеток!

На самом деле, каждый капилляр успевает удовлетворить потребности куда большего их числа. И все благодаря тому, что его стенки свободно проницаемы для питательных компонентов и белков – захватчиков на поверхности клеточных мембран. Проницаемость эта не везде одинакова и может варьировать в зависимости от типа тканей. Тем не менее до полной «глухоты» она изменяется только в сосудах, подводящих непосредственно к мозгу.

Клетки сосудистых стенок, проходящих через ткани центральной нервной системы, располагаются по принципу черепицы – один слой частично перекрывает элементы другого. Помимо плотности прилегания, у клеток мозговых капилляров есть еще одна особенность. Они содержат гораздо больше митохондрий, чем другие эндотелиальные (выстилающие стенку сосудов) клетки. Из чего следует, что обменные и энергетические процессы в них проходят гораздо интенсивнее.

Под слоем эндотелиалыных клеток самой сосудистой стенки имеется дополнительная, характерная только для структуры гематоэнцефалического барьера, базальная мембрана. Причем трехслойная. Она выполняет ту же функцию, что и рыбачья сеть, только отлавливает не рыбу, а молекулы определенных размеров… Любопытно также, что митохондрий-то в клетках мозговых сосудов больше, зато вакуолей – меньше.

Вакуоли – это пузырьки цитоплазмы, в которые клетка обычно заключает подлежащие выводу в кровь продукты распада, чтобы после избавиться от них «с комфортом». Причем они почти полностью отсутствуют в клетках, которые ближе к самому просвету сосуда. А в тех, которые прилегают непосредственно к тканям мозга, их число близко к нормальному.

Все это может означать лишь одно: клетки мозговых капилляров четко сориентированы на выведение отходов работы клеток мозга, но функция снабжения у них сужена до минимума.

Однако всех уже перечисленных мер предосторожности природе показалось мало. Этот вывод напрашивается по факту того, что нейроны, в отличие от любых других клеток, не прилегают к поверхности капилляров напрямую. Везде прилегают, а в мозгу – нет.

Стенка каждого капилляра окружена промежуточным слоем еще одних особых клеток – астроцитов. Такое «звездное» название их объясняется наличием густой сети отростков – дендритов, которая придает астроцитам сходство с лучистой звездой. Слой этих клеток покрывает 85–90 % поверхности мозговых капилляров и называется нейроглией.

Нейроглия не относится ни к нервной ткани, ни к эндотелиальной, однако выполняет посредническую функцию между той и другой сторонами. Именно составляющие ее астроциты захватывают необходимые элементы из кровотока. И они же передают их дальше, отросткам целевых клеток мозга. Причем астроциты снабжены собственной сигнальной системой. По ее «команде» проницаемость гематоэнцефалического барьера может повыситься или понизиться. Достигается такой эффект за счет снижения или повышения окислительной способности астроцитов и, как следствие, их электрического заряда. Это означает, что при снижении окислительного потенциала астроцит начинает притягивать из крови больше молекул – за счет разницы зарядов. Когда же он увеличен, барьер становится более плотным.

Известно, что все элементы крови заряжены отрицательно, чтобы избежать их слипания. Клетки в основном тоже. Для притягивания веществ, «проплывающих» мимо вместе с кровотоком, они обычно используют не законы электричества, а парные этим веществам белки – рецепторы на поверхности собственных мембран. Притягивание элементов через внезапную смену заряда с отрицательного на положительный «умеет» использовать, помимо нейроглии, только сам эндотелий сосуда. Такое случается при травме – и случается для того, чтобы притянуть из кровотока тромбоциты к месту повреждения.

Для чего эндотелию нужен столь специфичный механизм, понятно: тромбоциты нельзя активизировать сразу все и повсеместно. Не то сердечно-сосудистую систему в разных местах одновременно перекроют сотни разнокалиберных тромбов. Вот во избежание этого меняют заряд только клетки, расположенные по краям разрыва стенки. А значит, только вокруг них и налипают активаторы свертывания тромбоциты. Нейроглия же аналогичным способом может, в зависимости от ситуации, регулировать степень преодолимости гематоэнцефалического барьера для различных компонентов.

Нетрудно догадаться при таких условиях, что гематоэнцефалический барьер, хоть он и является поистине гениальной естественной структурой, может сам стать источником неприятностей. Что еще, помимо токсинов, продуктов распада и антител, оказывается периодически в крови? Верно, лекарственные препараты. Антибиотики, онкотоксичные соединения для химиотерапии, различного рода диагностические маркеры, элементы заместительного, корригирующего и профилактического назначения… Многоуровневая защита не пропускает и их – она просто не настолько умна, чтобы различать подобные тонкости.

При этом практика показывает, что сквозь решето гематоэнцефалического барьера способны успешно проскользнуть некоторые инфекции. Столбняк, рассеянный склероз, вирусный энцефалит, менингит – вот далеко не полный перечень заболеваний органов центральной нервной системы, вызываемых различными возбудителями. Они лечатся, но по-прежнему очень тяжело, несмотря ни на какое совершенство современных антибиотиков. А «благодарить» за это следует именно защитные системы отделов ЦНС. Технически, гематоэнцефалический барьер можно отчасти обойти – выполнять впрыскивание назначенных препаратов непосредственно в полость черепа. Но у метода существует множество недостатков, делающих его неполноценным, существенно повышающих риск осложнений и снижающих его эффективность.

Во-первых, впрыскивание лекарственного средства в заполненные жидкостями полости, которые отделяют одну оболочку от другой, означает непременную трепанацию черепа. То есть радикальное хирургическое вмешательство, имеющее свой спектр последствий и несущее риск вторичного инфицирования пока не задетых участков мозга.

Во-вторых, сами мозговые оболочки, как уже упоминалось, обладают собственным набором «контраргументов» к любым попыткам проникнуть сквозь них. Таким образом, вскрытие черепной коробки и вливание под них лекарства совсем не гарантирует, что оно хоть сколько-нибудь заметно подействует на инфицированные участки. Оно имеет довольно основательные шансы просто «не добраться» до целевых клеток.

В-третьих, необходим весьма тщательный контроль объема подаваемых жидкостей, ибо там и своей, цереброспинальной, вполне достаточно. К тому же черепная коробка, как говорится, не резиновая…

В-четвертых, частичное проникновение лекарственных средств сквозь мягкую оболочку мозга нельзя даже близко сравнить с полноценной капельницей. Так что вариант с прямым проникновением в полость черепа годится, что называется, только для самых ловких и находчивых молекул. Точь-в-точь как при естественном отборе. Но большего от него ожидать не следует.

Естественно, что такое количество недостатков не дает ученым покоя уже много лет подряд. И с открытием нанотехнологий дело, похоже, сдвинулось с мертвой точки. На данный момент еще нельзя говорить об изобретении кем-либо из нанотехнологов стопроцентно надежных, безопасных и действенных способов «провести» молекулы лекарства сквозь «редуты» барьера. То есть само-то направление работ здесь определить не составляет труда. Однако есть определенные недоработки по части разумения, какие из веществ организма барьер пропустит внутрь безотказно. И конечно, каким образом можно сконструировать вещество с достаточно маленьким для успешного проникновения размером молекул.

Суть нанотехнологий заключается в способах лабораторного, искусственного создания молекул с такой структурой, которая в природе образоваться не может. В самом широком смысле, нанотехнологии позволяют изменять строение естественных молекул – для придания веществам новых свойств, но с сохранением свойств базовых. И данный метод позволяет сочетать не только сочетаемое. В качестве крайнего, граничащего с абсурдом примера: нанотехнологии позволяют присоединять атомы металлов к молекулам жира или белка. Или встраивать их в довольно длинную, как известно, структуру молекул бензола. Разумеется, подобные нелепые модификаты любопытно собирать лишь для «пробы пера», в качестве проверки возможностей подхода. Практическое применение эти гибриды вряд ли найдут. Хотя… В одной из частей культового «Терминатора», помнится, фигурировал робот из будущего, отлитый из жидкого металла. Он даже, кажется, обладал ни с чем не сравнимым талантом к мимикрии… Ну разве что в таких целях!

То есть, пока речь о грядущей войне человекообразных машин не идет, нанотехнологии широко внедряют в медицине. Здесь они могут принести (и приносят) больше пользы. На них построено множество современных контрастных растворов для радиологических исследований. Допустим, контрастом для ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии) служат обычные биологически активные вещества – глюкоза или белки. Только к молекуле этих веществ присоединяется радиоактивный изотоп. Смысл процедуры понятен: на ПЭТ чаще всего ищут злокачественные опухоли и их метастазы. Клетки рака покушать любят, поэтому почти все, что им попадается полезного в крови, они поглощают без разбору. Если то, что они «съели» на сей раз, является источником радиоактивного излучения, томограф непременно зафиксирует наиболее активно излучающие участки тканей. Опухоль будет найдена. А для того, чтобы изотоп мог попасть внутрь злокачественной клетки, и необходима глюкоза. Напомним, это вещество служит универсальным источником энергии для всех клеток и тканей тела. Естественно, они с охотой тут же и распределят введенную в кровь порцию!

Без нанотехнологий существование подобных препаратов было бы невозможно. Приходилось бы просто облучать ампулу с раствором, рискуя удвоить дозу радиации для пациента или получить вещество, уже на глюкозу совсем не похожее. Радиация-то разрушает атомные связи в молекулах! Едва ли просто облученный препарат поглощался бы клетками так же быстро и легко, как сконструированный в нанолаборатории. Вероятность есть, но не столь уж большая – трансжиры вот тоже вроде бы усваиваются… Но не совсем так, как обычные. Однако проблемы онкогенности трансжиров – это всего лишь вопрос отсроченных во времени последствий. А ведь в случае с ПЭТ речь идет о точности диагностики, и такие ошибки в ней недопустимы!

Применительно к проницаемости гематоэнцефалического барьера, ученые испытывают наибольшие затруднения с размером молекул. Разные барьеры организма рассчитаны на пропуск разной же величины элементов. Так вот, гематоэнцефалический барьер из них – самое мелкое «сито». В основном защитная система головного мозга фильтрует вещества по признаку величины их частиц – и в ее тактике есть смысл. В то же время, если бы дело ограничивалось лишь размерами, наука получила бы искомое уже, наверное, году к 2000…

Прежде всего, распределение любых веществ в организме закономерно – то есть подчиняется определенным законам. Жирорастворимые компоненты первым делом, разумеется, будут накапливаться в жировых тканях. Водорастворимые – в крови и цитоплазме клеток. С этой точки зрения есть вещества более и менее универсальные, и их можно расставить по позициям этой шкалы даже, пожалуй, без особо сложных вычислений. Но по окончании этого разбора тотчас пора переходить к следующему – молекулы каких-то веществ распадаются во внутренней среде организма чаще, а какие-то – реже.

Распадаются – это не то же самое, что усваиваются. Речь идет о том, что определенная часть молекул абсолютно любого вещества утрачивает свою структуру сразу после попадания в организм. То есть до начала процесса усвоения. Причин досрочного разрушения молекул на ионы много. Допустим, кровь обладает собственным электрическим зарядом. К тому же это – среда химически активная. Да и сама молекула может быть просто неудачно «склеена». Такое явление наблюдается повсеместно, а не только в организме. Выше уже был описан случай с грозой. Так вот, кто может сказать точно, почему часть валентных связей в молекуле кислорода рвется под действием статических зарядов и образует свободные ионы? Ведь большинство молекул кислорода переносит возмущение полей атмосферы абсолютно спокойно и захватывает еще потом высвобожденные ионы, образуя озон!

Подобные элементы преждевременного распада не пропускает ни один из барьеров организма. Поэтому устойчивость полученной лабораторным путем конструкции тоже нужно непременно учитывать. И потом, это мы перечислили только свойства, которыми может обладать или не обладать сам препарат. А ведь существуют еще индивидуальные особенности строения организма – и они способны доставить хлопот ничуть не меньше!

В тканях головного мозга удельный вес жира достаточно высок – особенно по сравнению с мышцами и костями скелета. Впрочем, не секрет, что и костный мозг содержит немало липидов. Жир вообще требуется организму для строительства многих эластичных и проницаемых оболочек – мембран клеток, кожных покровов, волос, ногтей… Так что представление о липидах у нашего организма далеко не исчерпывается понятием одного целлюлита. Однако бывает так, что общее количество жировых тканей в чьем-то теле сильно уменьшено. Не обязательно в этом виновата неоправданная диета – нередко такое случается из-за нарушений жирового обмена. Скажем, подобное способен спровоцировать сахарный диабет. Или существует заболевание, которое сопровождается демиелинизацией аксонов белого вещества – в то время как миелиновая оболочка аксонов образована с участием жироподобного холестерина. Изменится ли эффективность воздействия на такой мозг препарата, рассчитанного на накопление в липидном слое? Разумеется!

Иммунитет человека организован еще сложнее и тоньше, чем гематоэнцефалический барьер. Если последний способен менять проницаемость стенок, то первый умеет нечто большее – намечать сам себе цели для нападения и разбивать «противника» наголову. Причем иммунитет расставляет приоритеты (и делит все элементы организма на «свои» и «чужие») на основе сугубо индивидуального, не всегда просчитываемого опыта. Как уже было сказано, этот механизм не имеет «власти» в полости черепа именно из-за излишней бескомпромиссности его методов борьбы. Самое же главное для нас здесь то, что есть у иммунитета одно малоприятное свойство: большинство модифицированных веществ, сфера применения которых все увеличивается, провоцируют-таки его реакцию. Только реакцию особую – аутоиммунную. Ее «особость» заключается в том, что иммунитет нападает не на само чужеродное вещество, а на клетки тела – причем не всегда даже те, на которые оно воздействует.

И двойная проблема здесь заключается в том, что иммунная система не относит нейроны ни головного, ни спинного мозга к числу «своих». Они находятся вне зоны ее досягаемости – так каким же образом она могла бы «познакомиться» с ними заранее? Вот именно, никаким. Значит, они для нее – такие же «пришельцы», как и вирусы. А из этого следует, что вещества, специально разработанные для целенаправленного воздействия на клетки мозга, имеют все шансы до барьера просто не «доплыть». Для этого им будет достаточно оказаться уж слишком не схожими ни с чем, знакомым иммунитету пациента по прежнему опыту. По крайней мере, при том способе ввода, о котором сейчас речь, – при введении в кровь, а не прямо в полость черепа.

Впрочем, целесообразность разработки таких препаратов ставят под сомнение сами ученые. Ведь множество веществ организма проникает сквозь гематоэнцефалический барьер ежедневно, беспрепятственно и помногу. Логично было бы попытаться сперва сделать «посыльными» для действующего вещества именно их. Собственно, по этому пути и пошел один из первых исследователей, которому удалось сконструировать молекулу, способную успешно пройти гематоэнцефалический барьер.

Основатель американской биотехнологической компании ArmaGen Technologies У. Пардридж занимается изучением гематоэнцефалического барьера около 40 лет. Он обнаружил и доказал, что инсулиновые рецепторы в капиллярах, обслуживающих головной мозг, выполняют также транспортную функцию. Как уже было сказано, мозг человека мало зависит от уровня инсулина и может, в принципе, обходиться вовсе без него. Однако в нормальном режиме работы он все равно контролирует его уровень в крови, для чего ему и требуются эти рецепторы. Инсулин, который вырабатывается поджелудочной железой (островками особых клеток в ее тканях), служит катализатором усвоения глюкозы клетками. Степень важности этого гормона – незаменимый. Потому контроль над его производством непременно входит в число задач головного мозга. А вот тот факт, что рецепторы также захватывают его из кровотока и отправляют в ткани нашего «мыслительного центра», долгое время оставался неизвестным. Просто никто не предполагал, что мозг может и использовать инсулин, хотя обычно ему достаточно усилий одной ретикулярной формации.

На основе этих наблюдений профессор Пардридж создал синтетическим путем молекулярную структуру, способную проникать в ткани мозга. Вернее, сначала он разработал методику прохождения барьера моноклональными (атакующими только один вид молекул) антителами. Эти элементы принадлежат к числу иммунных образований, а потому, естественно, гематоэнцефалический барьер сами преодолеть не могут. А д-ру Пардриджу удалось связать антитело с молекулой инсулина так, чтобы она не препятствовала «узнаванию» этой молекулы рецептором на стенке сосуда. Отчет об этой работе он предоставил в 1995 году. И тотчас принялся за создание молекулы, в которой место антигена заняло бы терапевтическое вещество. В качестве такового был выбран белок из группы лигандов (агентов молекулы, которые присоединяются к рецепторам при захвате), которая состоит из четырех факторов нейронного роста.

Повышенное внимание к элементам этой группы проявляется давно – ведь они способны замедлять разрушение нейронов под влиянием любого рода воздействий. И более того, запускать процесс активного роста новых связей на месте погибших клеток. При болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и Гентингтона свойство как нельзя более полезное! Вот только доставить его в мозг эффективным методом пока еще никому не удалось. Синтетический же препарат У. Пардриджа надежно и легко доставляет к цели около 2 % от общего количества введенного белка. Причем безо всякого хирургического вмешательства. Приблизительно таково же количество любого другого медицинского препарата, способного преодолеть гематоэнцефалический барьер без посторонней помощи. Обычно это препараты с компактной структурой молекул, наподобие антидепрессантов.

Первые молекулы модифицированного белка были действительно великоваты для прохождения барьера, но группе Пардриджа удалось в итоге «упаковать» их плотнее. Свою разработку компания ArmaGen Technologies назвала AGT-190.

Следует оговорить отдельно, что на данный момент испытания препарата не закончены. Разрешение на их проведение FDA (Food and Drug Administration, в США – Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств) выдало лишь в 2010 году. При этом с точки зрения чистой теории препятствия со стороны уровня безопасности этого белка весьма вероятны. Дело в том, что метод У. Пардриджа приводит к равномерному распределению вещества по всем участкам тканей мозга. А вещество это провоцирует интенсивный рост нервных тканей – в том числе там, где в нем нет никакой необходимости…

Закономерно, что данное замечание было впервые сделано непосредственными конкурентами ArmaGen Technologies, да еще и с весьма созвучным названием Amgen. Эта компания занимается усовершенствованием катетеров и прочих составляющих технологии традиционного, транскраниального (в полость черепа) ввода того же фактора роста. Но это еще не означает, что их предупреждение лишено медицинского смысла. В конце концов, профессор У. Пардридж тоже не преминул напомнить оппонентам в ответ обо всех наиболее и наименее существенных недостатках трепанационной методики, развиваемой компанией Amgen. В любом случае, если испытания белка AGT-190 пройдут успешно, едва ли будет несправедливо констатировать, что будущее медицины заключается именно в работах Пардриджа и его команды. Катетеры – это явно не метод при лечении инфекций мозга, и чем скорее они отживут свой век (применительно к таким операциям, разумеется), тем будет лучше для всех…